167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
6. táblázat A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav növekedésgátló hatása Gram-negatív baktériumokra Tesztorganizmus Legkisebb növekedésgátló koncentráció ((ig/ml) Shigella specifica Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella Heidelberg Pseudomonas aeruginosa Serratia marcenscens 19,8 20,8 1,0 1,0 1,0 >200 =-200 és 460 mg foszforpentakloridot adunk, majd 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. 1 ml izobutanolt adunk az elegyhez, majd egy éjszakán át 0 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos csapadékként az oldatból kivált 7-amino-3-metilén-cefám-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot szűréssel elkülönítjük, amikor szűrési maradékként 430 mg terméket kapunk. Kitermelés: 58%. Shigella specifica Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Aerobacter aerogenes Salmonella Heidelberg Pseudomonas aeruginosa Serratia marcenscens 19,8 20,8 1,0 1,0 1,0 -200 -200 Az I általános képletű 7-acilamido-3-halogén-3-cefém-4-karbonsavésztereket, ahol az I általános képletben R egy R'—C = 0 általános képletű csoport és R1 észtercsoport, köztes vegyületként használjuk fel a vegyületek szabad savainak előállításakor. Az R1 olyan ismert észtercsoportokat jelent, amely csoportokat általánosan használnak a cefalosporin molekula 4-es szénatomjához kötődő karboxilcsoport védelmére, miközben a molekula más csoportjait reagáltatják. Ezek az észterképzőcsoportok a szabad sav előállítására ismert eljárásokkal, redukálással vagy hidrolízissel könnyen hasíthatok. A p-nitrofenil-csoport például palládiumot tartalmazó szénkatalizátor jelenlétében katalitikus hidrogenolízissel távolítható el. A difenilmetilcsoport (benzhidrilcsoport) hasítására az észtert anizolban, 10 C° hőmérsékleten trifluorecetsavval kezeljük; a p-metoxibenzil-csoportot trifluorecetsavval 10 C° hőmérsékleten [J. Org. Chem., 36, 1259 (1971)]; a 2,2,2-triklóretil-csoportot cink és sav jelenlétében [J. Am. Chem. Soc, 88, 852 (1966)]; a benzilcsoportot palládiummal kivitelezett katalitikus hidrogenolízissel [J. Org. Chem. 27, 1381 (1962)] és a terc-butil-csoportot a J. Org. Chem. 31, 444 (1966) kötetében megadott eljárással távolítjuk el. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek, ahol R hidrogénatom, 7-amino-3--halogén-3-cefém-4-karbonsavak előnyösen használhatók köztes vegyületként, a 3-halogén-antibiotikumok előállításakor. Ahogy azt az előzőekben megadtuk, a 7-acilamido-3-halogén-3-cefém-4-karbonsavak vagy észrek előállítására a 3-halogén-alapsavakat vagy észtereket ismert N-acilezési reakciókkal acilezzük. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. Az 1—15. példákban a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük. 1. példa A 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid el őállítása 10 Elemi analízis C15 H 16 N 3 0 3 SC1 képletre: Számított: C =46,69; H=4,18; N = 10,89%; Mért: C= 46,40; H=4,20; N = 10,62%. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektru-15 mában az 5,65 (ß-laktam) és az 5,75 (észtercsoport) mikronos hullámhosszakon látszik a karbonilcsoportra jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxidban, d6 ): 6,34 (2 kettős, 2H, C 2 —H 2 ); 4,98 (kettős, 1H, 20 C6 H); 4,7—4,4 (többszörös, 6H, C 4 —H, észter—CH 2 , C4 —CH 2 és C7 —H) és 2,4—1,6 (többszörös, 4H, aromás H) tau. 25 2. példa A 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-p-toluolszulfonsav só előállítása 30 35 40 45 50 55 60 10 ml metilénkloridban 965 mg (2 mmól) 7-fenoxiacetamido-3-metilén-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 175 mg vízmentes piridint 65 10 ml metilénkloridban 965 mg 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 175 mg vízmentes piridint és 460 mg foszforpentakloridot adunk, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 0 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet és 50 ml hideg metanolt adunk hozzá. Egy órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd az oldószerek eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot etilacetát és víz elegyében oldjuk. 7-re állítjuk be az oldat pH-ját, elkülönítjük az etilacetátos fázist, vízzel mossuk és vízmentesítjük. A vízmentes oldathoz ezután ekvivalens mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk, majd lehűtjük, amikor kristályos csapadékként 600 mg 7--amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-p-toluolszulfonsavas só válik ki az oldatból. A nyersterméket 12 ml metanol, 24 ml éter és 15 ml petroléter elegyéből kikristályosítva tisztítjuk. Elemi analízis C22 H 23 N 3 O g S 2 képletre Számított: C = 50,66; H = 4,45; N = 8,06%; Mért: C =50,41; H=4,51; N=7,68%. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában a karbonilcsoportra jellemző 5,65 (ß-laktam) és 5,71 (észtercsoport) [JL-OS hullámhosszon látszik elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxid, d6 ) 8: 7,70 (egyszeres, 3H, p-metilcsoport); 6,39 (egyszeres, 2H, C2 —H 2 ); 4,98 (kettős, 1H, C 6 —H); 4,7—4,3 (többszörös, 6H, C4 —H észteres CH2 , C 3 —CH 2 és és C,—H) és 2,93—1,68 (többszörös, 8H, aromás hidrogénatom). Az előállított vegyület ultraibolya abszorpciós spektrumában (pH 6-os pufferban) a 219 (s = 19 600) és 268 (e = 9400) nijj,-os hullámhosszon látszik jellemző elnyelési maximum. 167749 10 15 20 25 30 35 40 ! 45 • ( 50 i ] ( 55 J I 60 ( í ( 65 i 10
