167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
21 167749 22 3. példa Á 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-hidrogénklorid előállítása 50 ml metilénkloridban 4,3 g 7-fenoxi-acetamido-3--metilén-cefám-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert oldunk, az oldathoz 880 mg vízmentes piridint és 2,3 g foszforpentakloridot adunk, majd 3 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk és keverjük a reakcióelegyet. Ezután jeges vízből készült fürdőben lehűtjük és 5 ml izobutanolt adunk hozzá. Több órán át hidegen keverjük az elegyet, mialatt 2,2 g 7-amino-3--metilén-cefám-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-hidrogénklorid válik ki az oldatból. Ezt szűréssel elkülönítjük, hideg metilénkloriddal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Elemi analízis C16 H 19 N 2 0 4 SC1 képletre: Számított: C= 51,82; H=5,16; N=7,55%; Mért: C =51,65; H=5,04; N=7,72%. 4. példa A 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter-p-toluolszulfonát előállítása 10 ml metilénkloridban 937 mg 7-fenoxi-acetamido-3--metilén-cefám-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert oldunk, az oldathoz 0,18 ml vízmentes piridint és 460 mg foszforpentakloridot adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 5 Cp hőmérsékletre hűtjük. A hideg elegyhez 50 ml hideg metanolt adunk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot etilacetát és víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 7-re állítjuk be, elkülönítjük az etilacetátos fázist, majd vízzel mossuk és vízmentesítjük. Ekvivalens mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk a vízmentes etilacetátos oldathoz, majd lehűtjük, amikor kristályos termékként 600 mg 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sót kapunk. Elemi analízis C2 3H 26 N 2 0 6 S2 képletre: Számított: C =54,53; H=5,17; N=5,53%; Mért: C= 54,33; H=5,05; N=5,47%. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában a karbonilcsoportra jellemző 5,65 (ß-laktam) és 5,78 (észter) mikronos hullámhosszon látszik elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxid, d6 ): 7,69 (egyszeres, 3H, para-metilcsoport); 6,41 (egyszeres, 2H, C2 —H 2 ); 6,23 (egyszeres, 3H, para-metoxi-csoport); 5,0 (kettős, 1H, C6 —H); 4,82 (egyszeres, 2H, észter—CH2 ) 4,7—4,55 (többszörös, 4H, C4 —H, C 3 —CH 2 és C7 —H) és 3,2—2,0 (többszörös, 8H, aromás H) tau. 5. példa A 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid előállítása 600 ml metanolban 3,85 g, az 1. példában ismertetett eljárással előállított 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot oldunk, az oldatot acetonból és szárazjégből készült fürdőben lehűtjük. Ezután körülbelül 20 percen át ózont buborékoltatunk át az elegyen, mialatt színe halványkékre változik. A fölös ózon eltávolítására nitrogént vezetünk át az elegyen, majd kénhidrogén átbuborékoltatásával hasítjuk az ozonid-származékot. A kéndioxidot addig vezetjük át a reakcióelegyen, míg a káliumjodid-keményítős vizsgálat eredménye negatív lesz. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet, a desztDlációs maradékot 200 ml metilénkloriddal készített 0,1 n hidrogénkloridban oldjuk. Az oldatot desztilláljuk, a száraz desztillációs maradékot acetonban oldjuk. Az oldatból hűtés közben kristályos anyagként 3,15 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid válik ki. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában a karbonilcsoportra jellemző 5,55 (ß-laktam) és 5,02 (észteres karbonilcsoport hidrogénatomja, amely a 3-hidroxil-csoporthoz tartozik) mikronos hullámhosszon látszik elnyelési maximum. A 66%-os dimetilformamidban végzett elektrometrikus titrálás adatai szerint: pKa = 4,0 és 6,3. 6. példa A 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid előállítása 7. példa A 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid előállítása Az 5. és 6. példában megadott ozonizáló eljárást megismételve, metanolban 3,85 g 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot ozo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30 620 ml metanolban 4 g 7-amino-3-metilén-cefám-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridof oldunk, az oldatot szárazjég-aceton-fürdőben lehűtjük és körülbelül 20 percen át ózont buborékoltatunk át rajta. A nem reagált ózon eltávolítására nitrogént vezetünk át 35 az oldaton, majd 10 g nátriumhidrogénszulfitot adunk hozzá. Egy órán át jégfürdőben hűtjük és keverjük a reakcióelegyet, amiután az elegy negatív káliumjodid-keményítő-próbát ad. 40 Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, amikor desztillációs maradékként amorf, sárga színű terméket kapunk. Ezt acetonból kikristályosítva 3,4 g 7-amino-3--hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid-acetonos szolvátot kapunk. 45 Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában a karbonilcsoportokra jellemző 5,60 (ß-laktam) és 6,04 (a 3-hidroxil-csoporthoz kötött észtercsoport karbonilos hidrogénje) mikronos hullámhosszon látszik elnyelési maximum. 50 Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxidban, d6 ) 8: 7,92 (egyszeres, 3H, 1/2 mól aceton); 6,22 (2 kettős, 2H, C2 —H 2 ); 5,07 (kettős, 1H, C6 H); 4,8—4,5 (többszörös, 3H, észter—CH2 és 55 C7 H); 2,4—1,6 (többszörös, 4H, aromás H). 11
