167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

167749 15 16 Ezeket a vegyületeket a XXXVI általános képletben mutatjuk be, ahol X, R1, A és A' az előzőekben megadott jelentésűek. Az előzőekben ismertetett vegyületeket előnyösen használhatjuk köztes termékként a 3-halogénezett-cefalosporánsavak és észterek előállításakor, amennyiben foszforpentaklorid és piridin jelenlétében kivitelezett ismert 7-acilamidooldallánc-hasítási reakció után a 7--aminocefalosporánsavésztereknek a cefalosporin C-ből való előállításához hasonlóan hasítási reakciót végzünk. Ezeket a cefalosporin C-ből kiindulva a következőképpen állíthatjuk elő. A cefalosporin C oldalláncában levő aminocsoportot és mindkét karboxilcsoportot először, például az előzőekben megadott a vagy a' csoportokkal védjük, majd a védőcsoportokat tartalmazó molekulát egy kénatomot tartalmazó nukleofil reagenssel, például kálium-etilxantáttal vagy tioureával reagáltatjuk, amikor a 3-acetoxi-metil-csoport acetoxi-részének nukleofil kicserélődésével 3-tio-szubsztituált-metil-származékot kapunk. Ezután vagy Raney-nikkel és hidrogén, vagy cink és hangyasav jelenlétében, dimetilformamidos reakcióelegyben redukáljuk a 3-tio-szubsztituált-metil-3-cefém-észtert, amikor a 3-tio-szubsztituens redukálódik és 3--exometilén-cefámésztert kapunk. A 3-exometilén-cefámésztert ózonnal reagáltatjuk, az ozonid hasításával az előzőekben megadott eljárással 3--hidroxi-3-cefémésztert állítunk elő. Ezután a találmány szerinti eljárással halogénezzük a 3-hidroxiésztert, amikor megkapjuk a XXXVI általános képletű vegyületek egyikét. A védett 7-acil-oldallánc hasítását foszforpentakloriddal és piridinnel, izobutanollal vagy metanollal készített reakcióelegyben végezzük, amikor megkapjuk a XXIX általános képletű 3-halogénezett alapvegyületek egyikének észterét. A 7-acil-csoport hasítására, ha az aminoadipoilcsoport nincs védve, szintén használhatunk nitrozilkloridot. A XXXVI képletű, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül megemlítjük a következőket: 7 -[5 -difenilmetiloxi-karbonil-5-(2,4-diklórbenzamido) --valeramido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter, 7-[5-difenilmetil-5-klóracetamido-valeramido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter, 7-(5-p-nitrobenziloxi-karbonil-5 -propionamido-valeramido)-3 -klór-3 --cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter, 7-[5-difenilmetiloxi-karbonil-5-(4-klórbenzamido)-valeramido]-3-klór-3--cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter, 7-(5-p-nitrobenziloxi-karbonil-5-acetamido-valeramido)-3-klór-3-cefém-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter és 7-[5-difenilmetiloxi-karbonil-5-(2,4-diklórbenzamido)-valeramido]-3-bróm-3 -cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter. A találmány szerinti eljárással előállított 7-amino-3--halogén-3-cefém-karbonsavak és észterek közül megemlítjük a következőket: 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav, 7-amino-3--klór-3-cefém-4-karbonsav-difenilészter, 7-amino-3-klór-3 -cefém -4 -karbonsav -p -nitrobenzilészter, 7-amino-3--cefém-4-karbonisav-p-nitrobenzilészter, 7 -amino -3 --klór-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter, 7-amino-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav-benzilészter stb. „Gyógyászati szempontból elfogadható" észterek alatt 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szánláncú alkanoil-metilésztereket, például acetoxi-metil-, propioniloxi-metil- vagy pivaloiloxi-metilésztereket értünk. A 7--acilamido-3-halogén-3-cefém-4-karbonsavak fenti észterei a cefalosporinok szabad savaihoz hasonló antibiotikus hatással rendelkeznek és a szabad alakban levő vegyületek helyett használhatjuk őket. Ezzel ellentétben, 5 ha az R1

más észtercsoportot jelent, névszerint benzil-, benzhidril-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil- vagy terc-butil-csoportot, úgy a vegyület jelentős antibiotikus hatással nem rendelkezik. Az olyan I általános képletű 7-acilamido-3-halogén-10 -3-cefém-4-karbonsav-származékok, ahol az I általános I képletben R egy R'—C = O általános képletű csoport és R1

hidrogénatom, antibiotikumként használhatók a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok 15 okozta fertőzések leküzdésére. A vegyületeket injekcióval (szubkután vagy intramuszkulárisan), szabad savként, gyógyászati szempontból elfogadható észterként, vagy nem toxikus savaddíciós sóként adagolhatjuk. A szabad savakkal és szervetlen bázisokkal, például 20 nátriumhidrogénkarbonáttal, káliumkarbonáttal, nátriumhidroxiddal vagy kalciumhidroxiddal előállított nátrium-, kálium- és kalciumsókat például izotoniás oldatokban vagy folyékony szuszpenziókban adagolhatjuk. 25 A gyógyászati szempontból elfogadható észterek, például az acetoxi-metilészterek előállítására úgy járunk el, hogy egy 7-acilamido-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav alkálifém-, például káliumsóját vizes acetonban egy alkanoiloxi-metilhalogeniddel, például acetoxi-metil-30 kloriddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított 3-halogén-cefalosporin-származékok in vitro baktériumellenes hatását az 1. táblázatban ismertetjük. Az 1. táblázatban 35 a 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsavnak a szokásos módon, papírkorong-módszerrel meghatározott baktériumellenes hatását adjuk meg. A számok a megnevezett mikroorganizmussal szemben mért, milliméterben megadott gátlási zónák átmérőjét jelen-40 tik. 1. táblázat A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav baktériumellenes hatása A gátlási zóna átmérője (mm) Tesztorganizmus Koncentráció (mg/ml) 1,0 0,1 0,01 Staphylococcus aureus 31 29 20 Bacillus subtilis 48 40 24 Sarcina lutea 37 28 21 Mycobacterium avium 14 — — Proteus vulgaris 17 12H1 — Salmonella gallinarum 32 22 — Escherichia coli 24 19 Tr2 Klebsiella pneumoniae 36 27 13 Pseudomonas solanacearcum 28 21 -Megjegyzés: H1

homályos gátlási zóna 65 Tr2

igen gyenge növekedésgátlás. 8