167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

13 167749 14 11—15 (1972) és ugyanott 1108 oldal] acilezési eljárást ismételjük meg. A7-(a-szulfenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav előállítására például úgy járunk el, hogy a 7-amino-3--klór-3-cefém-4-karbonsavat acetonból és vízből készült, fölös mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó reakcióelegyben a-szulfofenil-acetilkloriddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással például a következő a-szulfoacilamido-3-halogén-3-cefém-származékokat állítjuk elő: 7-(oc-szulfo-3-klórfenil-acetamido)-3--klór-3 -cefém-4-karbonsav, 7 -(a -szulfo -4-hidroxifenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(a-szulfo-4--metoxifenil -acetamido) -3 -bróm -3 -cefém -4 -karbonsav, 7-[2-szulfo-2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[2-szulfo-2-(3-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém -4-karbonsav, 7-(a-szulfo-3,4-dimetilfenil-acetamido)-3--klór-3-cefém-4-karbonsav, és ezek benzil-, difenilmetil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil- és terc-butilészterei, és gyógyászati szempontból elfogadható nem toxikus bázis-addíciós sói. Az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R egy Va vagy Vb általános képletű csoport, ahol p az előzőekben magadott jelentésű és Y metil- vagy acetilcsoport, előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a 3-halogén-3-cefém-alapvegyület észter-származékát a-metoxiimino- vagy a-acetiloxiimino-glikoxamoilkloriddal acilezzük. Az a-oxiimino-származékokat, ahol Y hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy az a-acetiloxiimino-származékokat lúgosán hidrolizáljuk. A 7-(a-metoxiiminofenil-glioxamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítására például úgy járunk el, hogy a 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrofenilésztert aceton és víz elegyében, fölös mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében a-metoxiiminofenil-glioxamoilkloriddal acilezzük. Ha a 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert acetonos, piridint tartalmazó reakcióelegyben a-acetil-oxiiminofenil-glioxamoilkloriddal acilezzük, úgy 7-(a-acetil-oxiimino-fenil-glioxamido)-3-klor-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Az a-oxiimino-származék (Y hidrogénatom) előállítására a megfelelő a-acetil-oxiimino-származékot enyhén lúgos reakcióelegyben hidrolizáljuk. így például a 7-(<x-acetil-oxiiminofenil-glioxamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert vizes acetonban, 12 órán át, szobahőmérsékleten mólnyi mennyiségű nátriumhidroxiddal reagáltatjuk, amikor 7-(a-oxiiminofenil-glioxamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Az előzőeket a B reakcióegyenleten mutatjuk be, amelyben önkényesen a szyn-alakot tüntettük fel. A reakcióegyenlet XXVIII, XXIX, XXX és XXXI általános képleteiben P, Rx és X az előzőekben megadott jelentésű. A találmány szerinti eljárással előállítható 7-a-oximino-, a-acetil-oximino- és a-metoximino-aril-glioxamido-3-halogén-cefalosporin-származékok közül megemlítjük a következőket: 7 -(a -oximinofenil -glioxamido) -3 --klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(oe-metoximino-4-klórfenil-glioxamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(oc-oxamino-4-hidroxifenil-glioxamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[a-oximino-2-(2-tienil)-glioxamido]-3-klór-3-cefém-4--karbonsav, 7-(a-metoximinofenil-glioxamido)-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav, 7-[a-oximino-2-(3-tienil)-glioxamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(a-acetil-oximinofenil-glioxamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[a-acetil-oximino-2-(2-tienil)-glioxamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, és ezek benzil-, difenilmetil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil- és terc-butilészterei és 5 gyógyászati szempontból elfogadható észterei és nem toxikus bázis-addíciós sói. Az olyan I általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R' vagy VI általános képletű szubsztituált imidoilamino-acetamido-csoport, előállítására úgy 10 járunk el, hogy egy 7-(3-benzil-, 3-fenoximetil- vagy 3-fenilmerkapto-metil-1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetamido) -3-halogén-3-cefém-4-karbonsavat Raney-nikkel katalizátor jelenlétében semleges pH-jú reakcióelegyben hidrogénezünk. A reakciót a C reakcióegyenleten mutatjuk 15 be, amely reakcióegyenletben szereplő XXXII és XXXIII általános képletű vegyületekben a, a', Z, m és X az előzőekben megadott jelentésű. A szubsztituált oxadiazol-3-halogéncefalosporinok előállítására egy 3-halogén-alapvegyület savas vagy ész-20 terezett alakját, például egy 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsavat ismert reakciókörülmények között egy 3-szubsztituált 1,2,4-oxadiazol-5-on-4-acetilkloriddal acilezünk. A fenti köztes termékek előállítására úgy is eljárha-25 tunk, hogy egy 7-halogénacetamido-3-halogén-3-cefém-4-karbonsavat vagy egy észtert (ahol az I általános képletben R klór- vagy brómacetilcsoport) egy hidrogénhalogenid akceptor, például piridin jelenlétében egy 3--szubsztituált-1,2,4-oxadiazol-5-on-nal reagáltatunk. 30 A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű 7-szubsztituált-imidoil-amino-acetamido-3-halogén-cefalosporin-antibiotikumok közül megemlítjük a következőket: 7-[N-(fenoxi-acetimidoil)-amino-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[N-(fenil-acetimidoil)-35 -amino-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[N-(fenilmerkapto-acetimidoil)-amino-acetamido]-3-klór-3--cefém-4-karbonsav, 7-[N-(4-klórfenilmerkapto-acetimidoil)-amino-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7--[N-(fenoxi-acetimidoil)-amino-acetamido]-3-bróm-3-ce-40 fém-4-karbonsav, 7-[N-(4-hidroxifenoxi-acetimidoil)-amino-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[N-(4--klórfenoxi-acetimidoil)-amino-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[N-(4-nitrofenil-acetimidoil)-amino-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, és ezek benzil-, 45 difenilmetil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil- és terc-butilészterei és ezek gyógyászati szempontból elfogadható észterei és nem toxikus bázis-addíciós sói. 50 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a legelőnyösebbek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R hidrogénatom. A 3-halogénezett alapvegyületek észtereit és savas alakjait a XXIX általános képleten mutatjuk be, ahol X 55 és R1

az előzőekben megadott jelentésűek. Abban az esetben, ha R1

hidrogénatom, úgy a vegyület ikerionos alakban létezik, ezt a XXXIV általános képleten mutatjuk be. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivite-60 lezési változata szerint olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R egy XXXV általános képletű 5-amino-5-karboxivaleril-csoport, vagy egy észterezett, aminocsoportot védő csoportot tartalmazó 5-amino-karboxivaleril-csoport, ahol a XXXV általános kép-65 létben A és A' az előzőekben megadott jelentésű. 7