167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

11 167749 12 7-acilamido-cefalosporánsavat egy kénatomot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatunk, amikor a cefalosporánsav acetoxicsoportja nukleofil csoporttal cserélődik ki és 7-acilamido-3-tioszubsztituált-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A 3-tioszubsztituált-cefém-származékot ezután Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel, vagy dimetilformamid jelenlétében cinkkel és hangyasavval redukáljuk, amikor 3-exometilén-cefámsavat kapunk. így például a 7-fenilacetamido-cefalosporánsavat kálium-etilxantáttal reagáltatjuk, amikor 7-fenilacetamido-3-etoxi-tiokarbonil-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amit dimetilformamid jelenlétében cinkkel és hangyasavval redukálva a XXVI képletű 7-fenilacetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsavat kapunk. A fentiekben megadottakhoz hasonlóan, a XXVII képletű 3 -exometilén -cefám -alapvegyület előállítására úgy járunk el, hogy egy 7-acilamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsavésztert metilénkloridos reakcióelegyben piridin jelenlétében foszforpentakloriddal reagáltatunk, amikor egy iminoklorid köztes terméket kapunk. Az iminoKloridot hideg metanollal reagáltatjuk, így iminoéter keletkezik. Az iminoétert kíméletesen hidrolizáljuk, amikor 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsavészter-hidrogénkloridot kapunk. Az észtercsoport hasításával ezután előállítjuk a 3-exometilén-cefámalapvegyületet. Ahogy azt az előzőekben már közöltük, az I általános képletű vegyületek előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy egy 7-amino-3-halogén-cefém-4-karbonsavat vagy ennek egy észterét acilezzük. Ezen alapvegyületek acilezését ismert, a 7-amino-cefalosporánsavak vagy 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavak acilezésére általánosan használt eljárásokkal végezzük. A 3-halogén-cefalosporánsavak vagy észterek (ha az I általános képletben R hidrogénatom) acilezését vízmentes és vizet tartalmazó reakcióelegyben is végezhetjük. Például úgy járunk el, hogy a 3-halogén-cefalosporánsav alapvegyületet vagy ennek egy észter-származékát vizes reakcióelegyben, például vizes acetonban, egy hidrogénhalogenid akceptor, például propilénoxid, piridin vagy nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében egy karbonsavhalogeniddel acilezzük. Úgy is végezhetjük az acilezést, hogy a halogénezett alapvegyület észter-származékát egy kondenzálószer, például N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy karbonsavval reagáltatjuk. Acilezhetjük a 3--halogénezett alapvegyületet vegyesanhidriddel is. Más ismert acilezőszereken kívül acilezhetjük a halogénezett alapvegyületet egy karbonsav aktív észterével, például egy karbonsav pentaklórfenilészterével is. így például, ha a 7-amino-3-klór-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó hideg vizes acetonban fenilacetilkloriddal reagáltatjuk, 7-fenilacetamido-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Ha a 7-amino-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert piridin jelenlétében fenoxi-acetilkloriddal reagáltatjuk, úgy 7-fenoxi-acetamido-3-bróm-3-cefém-4--karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. A7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzil észtert etilacetátos reakcióelegyben mandulasav-O-karboxianhidriddel reagáltatva 7-(D-fenil-hidroxi-acetil-amino-)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter keletkezik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek R'—C=0 általános képletű acilcsoportjait tartalmazó vegyületek, amelyekkel acilezhetjük a találmány szerinti eljárással előállított halogénezett alapvegyületek észtereit vagy szabad savait, például a következők lehetnek: tiofén-2-acetilklorid, fenoxi-acetilklorid, fenil-acetilklorid, oxazol-2-il-acetilbromid, tiazol-2-il-acetilklorid, tetrazol- 1-il-ecetsav, fenil-hidroxi-acetil-O-karboxianhidrid, 4-hidroxi-fenil-hidroxi-ecetsav-0-karboxianhidrid, 4-klórfenoxi-acetilbromid, benzoilklorid, 2,6-dimetoxibenzoilklorid, tiofén-3-acetilklorid, furil-2-acetilklorid, továbbá a fenilmerkaptoecetsav pentaklórfenilészter vagy a 4--klórfenilmerkapto-acetilklorid. A találmány szerinti eljárással például a következő I általános képletű cefalosporin-származékokat, ahol az I általános képletben R' egy R"—CH2— általános képletű csoport (R" az előzőekben megadott jelentésű), állítjuk elő: 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[2-(3-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[2-(2-furil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[2-(2-furil)-acetamido]-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav, 7-[2-(2-oxazolil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4--karbonsav, 7-[2-(2-tiazolil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-[2-(2-tiazolil)-acetamido]-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav, 7-[2-(l-tetrazolil)-acetamido]-3-klór-3--cefém-4-karbonsav, továbbá ezek benzil-, difenilmetil-, m-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil- és terc-butilészterei és gyógyászati szempontból elfogadható észterei és nem toxikus bázis-addíciós sói. Az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q karboxilcsoport, a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a 3-halogén-3-cefém-alapvegyületet egy hidrogénhalogenid akceptor, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében terc-butilfenil-malonsavkloriddal vagy terc-butil-2-tienil-malonsavkloriddal acilezzük. A 7-(a-terc-butiloxi-karboxilfenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav -terc-butilészter előállítására például a 7-amino-3-cefém-4-karbonsav-terc-butilésztert acetonban, 5 C° hőmérsékleten, fölös mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében kétszeres ekvivalens mennyiségű terc-butil-fenilmalonilkloriddal reagáltatjuk. Mindkét terc-butilésztert 90%-os hangyasavval eltávolítva disavat, 7-(a-karboxifenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A találmány szerinti eljárással például a következő I általános képletű, ahol Q karboxilcsoport, vegyületeket állítunk elő: 7-(a-karboxifenil-acetamido)-3-klór-3-cefém -4-karbonsav, 7-[2-karboxi-2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(oc-karboxi-4-hidroxifenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, 7-(cc-karboxifenil-acetamido)-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav, 7-(<x-karboxi-4-klórfenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav,7-(a-karboxi-3,4-dimetoxifenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4--karbonsav, 7-[2-karboxi-2-(3-tienil)-acetamido]-3-klór-3--cefém-4-karbonsav, 7-(a-karboxi-3-hidroxifenil-acetamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav, továbbá ezek benzil-, difenilmetil-, p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, 2,2,2-triklóretil- és terc-butilészterei és gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus bázis-addíciós sói. Az I általános képletű, ahol Q szulfocsoport (—S03H), a-szulfo-acilamido-3-halogén-cefém-származékok előállítására az a-szulfobenzilpenicill in-származékok előállítása kapcsán megadott [J. Med. Chem. 15(11), 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6