167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

9 167749 10 köztes, ozonidos származékát kapjuk. A megfelelő 3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavészter előállítására az ozonid-köztes terméket elkülönítés nélkül, in situ, egy enyhe redukálószerrel, például nátriumhidrogénszulfittal, előnyösen kéndioxiddal reagáltatjuk. Egy XXII általános képletű 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsavészter ozonolízisére a 3-exometilén-cefém-észter nem reakcióképes oldószerrel készült - 80 C° és 0 C° közötti hőmérsékletre hűtött oldatán ózont vezetünk át. Az exometiléncsopbrt telítetlen kötése az ózon hatására felhasad, in situ egy intermedier ozonid keletkezik, amit a következőkben megadottak szerint a XXIII általános képletű 3-hidroxi-3-cefém-észter előállítására hasítunk (lásd A reakcióegyenlet). A XXII és XXIII általános képletekben R hidrogénatom vagy egy karbonsavból származtatható acilcsoport, amely az adott ozonolitikus reakciókörülmények között nem oxidálódik; R1 észterképző csoport, előnyösen olyan, amely hidrogenolízissel, vagy savas vagy bázikus reakciókörülmények között könnyen hasítható. Bár a 3-exometilén-cefalosporinok szulfoxid-származékok előállítására ózonnal szintén reagáltathatok, a fentiekben megadott reakciókörülmények között az exo-telítetlen-kötés reagál az ózonnal és ozonid keletkezik. A szulfoxid-származék túloxidálás hatására jön létre. Míg az exo-telítetlen vegyértékkötés ózon hatására gyorsan felhasad, a dihidrotiazin-gyűrű kénatomjának szulfoxidcsoporttá alakulása sokkal lassabban következik be. Ennek ellenére ozonolízissel előállíthatók a XXIV és XXV általános képletű vegyületek. Az ózont a szintetikus és analitikai kémiában szokásosan használt ózon-generátorral, az oxigén jelenlétében létrehozott elektromos kisülésekkel állítjuk elő. Ilyen ózon-generátort például a Welsback Corporation gyárt. Az ózont oxigénáramban állítjuk elő, amit azután közvetlenül a reakciótérbe vezetünk be. A bevezetett oxigénáram százalékos ózontartalma széles határok között változtatható; az ózonkoncentrációt a generátoron átvezetett oxigén áramlási sebességével vagy az elektromos kisülések intenzitásával szabályozhatjuk. Az oxigéngáz ózontartalmát jodometriás titrálással, az ózon által ismert koncentrációjú káliumjodid oldatból szabaddá tett jód nátriumtioszulfáttal való visszatitrálásával határozzuk meg. A reakcióelegybe bevezetett oxigéngáz ózontartalma nem lényeges, mégis meghatározzuk, mivel így meg tudjuk állapítani azt az időpontot, amikor a reakció teljessé válik, és így a lehető legkisebbre csökkentjük a felüloxidált termékek keletkezésének lehetőségét. Az ozonolízist követhetjük kromatográfiával is. Például úgy járunk el, hogy ismert mennyiségű mintát veszünk a reakcióelegyből, az ozonidot bontjuk, és a mintában jelenlevő nem reagált kiindulási vegyület és a keletkezett 3-hidroxi-3-cefém-származék mennyiségét ismert mennyiségű kiindulási vegyülettel és 3-hidroxi-3-cefém-származékkal végzett összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával állapítjuk meg. Az ozonolízist olyan oldószerekkel foganatosítjuk, amelyekben a 3-exometilén-cefámészterek legalább részben oldódnak és amelyek a megadott reakciókörülmények között nem lépnek reakcióba az ózonnal. Ilyen általánosan használt szerves oldószer például a metanol, etanol, etilacetát, metilacetát és a metilénklorid. A nem reakcióképes szerves oldószerhez adott kiindulási vegyület mennyisége (koncentrációja) nem lényeges, annyi oldószert használunk, hogy a kiindulási vegyület tökéletesen oldódjon. Az ozonolízist előnyösen — 80 C° és — 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 5 Ha az előzőekben megadott módszerek egyike szerint az ozonid-keletkezés befejeződött, a reakcióelegyben jelenlevő fölös mennyiségű ózont nitrogén vagy oxigén átáramoltatásával eltávolítjuk. A fölös ózon eltávolítása után enyhe redukálószert, 10 nátriumhidrogénszulfitot, kéndioxidot vagy trimetilfoszfitot adunk a reakcióelegyhez, amikor az ozonid bomlik és 3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavésztert kapunk. Az ozonid bontását úgy végezzük, hogy fölös mennyiségű redukálószert adunk a reakcióelegyhez, 15 majd — 80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten addig keverjük, míg a káliumjodid-keményítős-vizsgálat negatív eredménnyel zárul. Az ozonid-köztes termék hasítását előnyösen gázhalmazállapotú kéndioxiddal végezzük. Ezen redukáló-20 szer használata azért előnyös, mert a következő elkülönítési lépések közben teljes mértékben elpárolog a reakcióelegyből, így nem nehezíti meg a reakciótermék izolálását. A 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavészterek 25 elkülönítésére először desztilláljuk a reakcióelegyet, a száraz desztillációs maradékból pedig extraháljuk a terméket. Az N-acilezett 3-hidroxi-3-cefémésztereknek a hasítási reakcióelegy szerves oldószeres fázisából való elkülönítésére úgy is eljárhatunk, hogy elkülönítjük a fo-30 lyékony fázist a nem oldódó terméktől, majd mossuk és vízmentesítjük, végül desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként megkapjuk a 3-hidroxiésztereket. A 3-hidroxi-alapvázat tartalmazó észter, egy 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavas-észter-sóként, például 35 hidrogénkloridos vagy hidrogénbromidos sóként különíthető el a legkönnyebben. Ha a 7-amino-3-exometilén-cefám-4-karbonsav egy észterét (egy olyan XXII általános képletű vegyület, ahol R hidrogénatom) ozonizáljuk, úgy előnyösen sóként 40 használjuk a vegyületet, például hidrogénkloridos vagy p-toluolszulfonsavas sójaként. Egy 3-hidroxi-3-cefémészter előállítására például úgy járunk el, hogy a 7-fenoxiacetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert etilacetátban oldjuk 45 és — 78 C° hőmérsékleten ózonnal reagáltatjuk. A fölös ózon eltávolítására oxigént buborékoltatunk át a hideg reakcióelegyen. Az ozonid hasítására ezután 0 C° hőmérsékleten, keverés közben fölös mennyiségű nátriumhidrogénszulfitot adunk az elegyhez. A szerves oldószeres 50 oldatot dekantálással elkülönítjük a nem oldódó termékektől és mossuk, vízmentesítjük, majd desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 55 Úgy is eljárhatunk, hogy például metanolban 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot oldunk, az oldatot — 78 C° hőmérsékletre hűtjük és ózont buborékoltatunk át rajta. Nitrogénnel eltávolítjuk az elegyből a nem reagált ózont és az ozonid 60 hasítására kéndioxidot buborékoltatunk át rajta. Ezután desztilláljuk a reakcióelegyet, amikor száraz desztillációs maradékként 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrogénkloridot kapunk. A 3-exometilén-cefámészter kiindulási anyagok előál-65 lítására úgy járunk el, hogy ismert módszerek szerint egy 5