167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

7 167749 8 változata szerint úgy járunk el, hogy a 7-acilamido-3--hidroxi-3-cefém-4-karbonsavésztert közvetlenül halogénezzük, vagy a 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsavat vagy ennek egy észterét (amikor az I általános képletben R hidrogénatom) acilezzük. A 7-amino-3-halogén -3-cefém-4-karbonsav vagy ennek észterszármazékának előállítására a megfelelő 7-amino-3-hidroxiésztert közvetlenül halogénezzük, vagy a 7-acilamido-3-halogén-cefémészterek 7-acilamido oldalláncát lehasítjuk. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben X klór- vagy brómatom, a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy állítjuk elő, hogy egy 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefémésztert vagy egy 3--hidroxi-3-cefém-alapvázzal rendelkező észtert dimetilformamidban klór- vagy brómvegyülettel reagáltatunk, amely rekacióelegyben a reagens a dimetilformamiddal egy XXI általános képletű klór- vagy bróm-dimetiliminiumkloridot vagy -bromidot alkot, ahol a XXI általános képletben X és X~ klór- vagy brómatom és klorid- vagy bromid-ion. A XXI általános képletű halogén-iminiumhalogenid in situ keletkezik és igen reakcióképes klórozó- vagy brómozószernek számít. Ilyen iminiumhalogenidet képző klórvagy brómvegyületek az általánosan használt klórozószerek, például a foszgén (karbonilklorid), oxalilklorid, tionilklorid, a foszforkloridok, például a foszfortriklorid és a foszforoxiklorid (foszforilklorid). A találmány szerinti eljárás során brómozószerként karbonildibromidot, oxalilbromidot, tionilbromidot (kénoxibromidot) foszforbromidokat, foszforoxibromidot és foszfortribromidot használunk. A foszforpentakloridot használhatjuk a 3-klór-3-cefém-származékok előállítására, ugyanakkor azonban ez a reagens reagál a kiindulási vegyület 7-acilamido-oldalláncával is, amikor iminoklorid-származék keletkezik, ami a cefalosporin-oldallánc hasítása kapcsán jól ismert vegyület. így előnyösen más klórozószert használunk. Egy 3-hidroxi-cefémészter klórozását és brómozását a szokásos eljárásokkal, dimetilformamiddal készült reakcióelegyben foganatosítjuk. A dimetilformamidot használat előtt előnyösen molekulaszűrővel vízmentesítjük. A fölös mennyiségű dimetilformamid mellett más oldószert is adhatunk a reakcióelegyhez, de ez nem szükséges, így például tetrahidrofuránt, dioxánt, metilénkloridot, dimetilacetamidot vagy dimetilszulfoxidot használhatunk a dimetilformamiddal együtt. Például a fentiekben megadott brómozó- vagy klórozószereket olyan mennyiségben használjuk, hogy két ekvivalens mennyiségű 3-hidroxi-cefémészter kiindulási vegyületre egy ekvivalens mennyiségű reagens jusson. A reakciót úgy végezzük, hogy a 3-hidroxi-cefémésztert vízmentes dimetilformamidban oldjuk, az oldatot 5 C° és 15 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, hozzáadjuk a halogénezőszert, majd 4—8 órán, vagy hosszabb időn át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. A reakció kezdetben exoterm, így a reakcióedényt jeges vízfürdőben tartjuk és a reakcióelegy hőmérsékletét a reakció kezdeti szakaszában nem engedjük 25 C°-nál magasabbra melegedni. Ezután, a reakció további szakaszában szobahőmérsékleten vagy akörüli hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. A reakciót vékonyrétegkromatográfiával követjük. A klórozást és a brómozást úgy is foganatosíthatjuk, hogy először, a halogén-iminiumhalogenid előállítására, hozzáadjuk a dimetilformamidhoz a halogénezőszert, majd hozzáadjuk az oldathoz a dimetilformamidban, a dimetilformamid és egy másik oldószer elegyében vagy egy másik oldószerben, például dimetilacetamidban vagy 5 tetrahidrofuránban oldott 3-hidroxi-3-cefémésztert. A 3-klór- vagy 3-bróm-cefémésztereknek a reakcióelegyből való elkülönítésére a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy víz és etilacetát elegyéhez öntjük a reakcióelegyet és a 10 terméket tartalmazó szerves oldószeres fázist elkülönítjük. Mossuk, vízmentesítjük a szerves oldószeres oldatot, majd desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként, amorf anyagként megkapjuk a 3-halogén-3-cefémésztert. A terméket éterrel vagy n-hexánnal kezelve kristá-15 lyos anyagot kapunk. Klórozószerként előnyösen foszfortrikloridot, brómozószerként pedig foszfortribromidot használunk. A 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsavak előállítására a találmány szerinti eljárás értelmében előnyösen 20 úgy járunk el, hogy a 7-acilamido-3-halogén-3-cefém-4-karbonsavas észter 7-acil-csoportját lehasítjuk, majd lehasítjuk a karboxilcsoportot védő észtercsoportot. Ahogy azt az előzőekben megadtuk, a 3-klór- és 3--bróm-cefalosporinok előállítására a találmány szerinti 25 eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy 7-acilamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsavésztert halogénezünk, vagy acilezünk egy 3-halogén-7-amino-3-cefém-4-karbonsavat vagy egy ennek megfelelő észtert. Ha az első módszer szerint járunk el, előnyösen olyan 7-acilamido-30 csoporttal rendelkező kiindulási vegyületet választunk, amely az előzőekben megadott reakciókörülmények között reagál a halogénezőszerrel. Abban az esetben, ha a kiindulási vegyület 7-es helyzetű acilcsoportja reakcióképes funkcionális csoportokat, például karboxil-, amino-35 vagy szulfocsoportot tartalmaz, úgy ezeket a fentiekben megadott halogénezési reakció előtt nem reakcióképes származék előállítására védjük. Ilyen, az oldallánc egyidejű halogéneződése nélkül halogénezhető7-acilamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-40 észterek például az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben R 2—7 szénatomos alkanoil-, 2—3 szénatomos halogénalkanoil-, 2—3 szénatomos cianoalkanoil-, fenoxi-acetil-, 2—tienil-acetil-, 3-tienil-acetil- vagy 2-furil-acetil-csoport. 45 Az I általános képletű 7-amino-3-halogén-3-cefémszármazékok (R hidrogénatom) előállítására a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy az ismert foszforpentakloridos reakcióval lehasítjuk a 7-acilamido-3-halogén-3-cefém-4-karbon-50 savészter -acilamido-oldalláncát. Például, a 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert metilénkloridos reakcióelegyben, piridin jelenlétében foszforpentakloriddal reagáltatjuk, amikor ennek iminoklorid-származékát kapjuk. Az iminoklorid köztes 55 terméket alkohollal, például metanollal vagy izobutanollal reagáltatjuk, amikor a megfelelő iminoéter-származékot kapjuk. Az iminoéter-származék hidrolízise után 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot kapunk. 60 A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt vegyületek előállítására a 7-acilamido-3-exometilén-cefém-4-karbonsavésztert vagy a 7-amino-3-exometilén-cefém-4-karbonsavésztert nem reakcióképes oldószerben, — 80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten ózonnal 65 reagáltatjuk, amikor a 3-exometilén-csoport telítetlen, 4