167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
35 167749 36 28. példa A 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-difenilmettilészter előállítása 5 20 ml metilénkloridban 525 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert oldunk, az oldathoz 0,1 ml vízmentes piridint és 237 mg foszforpentakloridot adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jégfürdőben le- 10 hűtjük. 0,6 ml izobutanolt adunk a reakcióelegyhez, majd desztilláljuk. A desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Desztilláljuk a vízmentes oldatot, a száraz desztillációs 15 maradékot éterrel mossuk, amikor 190 mg 3-klórozott észterszármazékot, 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-dimetilésztert kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 5,7 és 5,9 (S-laktám- és észter-karbonil-cso- 20 port) mikronos hullámhosszon látszik jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 6,35 (AB-kvintett, 2H, C2 —H 2 ); 4,78 (2 kettős, 2H, C6 —H és C,—H); 3,05 (egyszeres, 1H, észteres-CH) és 2,65 (egyszeres, 10H, aromás H). 29. példa 5,0—4,7 (többszörös, 2H, C6 —H, a—H); 4,57 (egyszeres, 2H, észter-CH2 ); 6,23 (kvintett, 1H, C,—H) és 2,8—1,2 (többszörös, 10H, aromás H és C7 —NH). Az előállított termék acetonitriles oldatában vizsgált ultraibolya abszorpciós spektrumában: Xmax = 265 mjj,, s = 18 600. A p-nitrobenzilcsoport eltávolítására 200 mg terméket 5% palládiumot tartalmazó szén katalizátor-készítmény jelenlétében hidrogénezzük, amikor 75 mg 7-(D-mandelamido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (D2 0-nátriumhidrogénkarbonát): 8: 6,42 (AB-kvintett, 2H, C2 —H 2 ); 4,90 (kettős, 1H, C6 —H); 4,68 (egyszeres, 1H, a—CH); 4,37 (kettős, 1H, C7 —H) és 2,49 (egyszeres, 5H, aromás H). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 7-amino-3-halogén-3--cefém-4-karbonsav-származékok, ahol az I általános 25 képletben O 30 A 28. példában megadott 7-acil-oldallánc-hasítási reakciót 7-fenoxi-acetamido-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészterrel megismételve, 7-amino-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert állítunk elő. 35 30. példa A 7-(D-fenil-hidroxi-acetamido)-3-klór-3-cefém-4- 40 -karbonsav előállítása 40 ml etilacetátban 812 mg (2 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 520 mg 45 (5 mmól), 40 ml vízben oldott nátriumhidrogénszulfitot adunk. Erőteljesen keverjük a reakcióelegyet, miközben 395 mg (2,2 mmól) D-fenil-hidroxi-ecetsav-anhidridet adunk hozzá. 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, a vizes fázist elkülönítjük az etil- 50 acetáttól és etilacetáttal mossuk. Az etilacetátos mosófolyadékot egyesítjük az elkülönített etilacetátos fázissal, az egyesített szerves oldószeres oldatot vízzel többször mossuk, vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékot kapunk. Ezt éterrel mosva 685 55 mg, 158—164 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-(D-fenil-hidroxi-acetil-amido)-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Elemi analízis C22 H 18 N 3 0 7 SC1 képletre: Számított: 60 C = 52,44; H=3,60; N = 8,34; Cl =7,04%; Mért: C =52,25; H=3,45; N=8,58; Cl =6,82%. Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 8: 6,24 (AB-kvintett, 2H, C2 —H 2 ); 65 R hidrogénatom vagy egy R'—C-általános képletű acilcsoport, ahol R' 1—6 szénatomos alkilcsoport, 1—3 szénatomos halogénalkilcsoport, 1—3 szénatomos cianoalkilcsoport, fenil-, metilfenil-, hidroxifenil-, halogénfenil-, nitrofenil-, aminofenil-, metoxifenil-, 4--amino-4-karboxibutil- vagy egy II általános képletű 4-szubsztituált-amino-4-észterezett-karboxi-butil-csoport, ahol a II általános képletben A difenilmetil-, p-nitrofenil-, p-metoxibenzil-, benzil-.terc-butil- vagy 2,2,2-triklóretilcsoport, és ahol A' 2—4 szénatomos alkanoil-, 2—4 szénatomos halogénalkanoil-, benzoil-, halogénbenzoil-, 2,4-dinitrofenil- vagy ftaloilcsoport; vagy egy III. általános képletű csoport, ahol a és a' egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkil-, 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, nitro-, amino- vagy karboxilcsoport; Z oxigén- vagy kénatom; és m 0 vagy 1; vagy Q egy P—CH-általános képletű csoport, ahol P 2-tienil-, 3-tienil-, fenil- vagy egy IV általános képletű szubsztituált fenilcsoport, ahol a és a' a fentiekben megadott jelentésűek; és ahol Q hidroxil-, formiloxi-, acetoxi-, karboxil- vagy szulfocsoport; vagy egy V általános képletű csoport, ahol P az előzőekben megadott jelentésű és Y hidrogénatom, metil- vagy acetilcsoport, vagy egy R"—CH2-általános képletű csoport, ahol R" 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil-, 2-oxazolil-, 2--tiazolil- vagy 1-tetrazolil-csoport, vagy 18
