167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
33 167749 34 Az előállított vegyület ultraibolya abszorpciós spektruma (etanolos oldat): Xmax = 270 mjx, s = 13 300 és Xmax =243mn,e = 12 700. Elemi analízis C20 H 16 BrN 3 O 6 S 2 képletre: Számított: C =44,61; H=3,00; N=7,81; Br = 14,84%; Mért: C =44,78; H=3,03; N=7,65; Br = 14,91%. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO, d6 ): 8: 6,21 (egyszeres, 2H, a—CH2 ); 5,98 (AB-kvintett, 2H, C2 H 2 ); 4,72 (kettős, 1H, C6 —H); 4,51 (egyszeres, 2H, észter-CH2 ); 4,20 (kvintett, 1H, C7 —H); 3,04—1,74 (sokszoros, 7H, aromás H) és 0,66 (kettős, 1H, C7 —CH). A fenti eljárással előállított 3-bróm-észteren az alábbiak szerint észterhasítást végzünk. 545 mg (1,0 mmól) észtert etanolban oldunk, majd előredukált, 5% palládiumot tartalmazó szén katalizátor-készítmény jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Szűréssel elkülönítjük a katalizátort, a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékot dietiléterrel mossuk, amikor 180 mg (kitermelés 44%) kristályos 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3--bróm-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A vegyület 66%-os vizes dimetilformamidos oldatban meghatározott pKa -értéke 4,4, molekulasúlya 393 (elektrometrikus titrálás). A számított molekulasúly 403. Elemi analízis C^H^BrNaO^g. 1/2 dietiléterre Számított: C =40,91; H = 3,66; N = 6,36; Br = 18,15%; Mért: C =41,29; H = 3,20; N=6,29; Br = 18,50%. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 8.8 (háromszoros, dietiléter-CH3 ); 6,68—5,86 (többszörös, C2 —H 2 , a—CH 2 és dietiléter-CH2 ); 4,90 (kettős, 1H, C6 —H); 3,0—2,63 (többszörös, 3H, aromás H) és 1.9 (kettős, 1H, amid-NH). 24. példa A 23. példában megadott eljárást megfelelő kiindulási vegyülettel megismételve, foszfortribromiddal brómozva, 7-fenoxi-acetamido-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert állítunk elő. 25. példa A 23. példában megadott brómozási reakciót megfelelő kiindulási vegyülettel és foszfortribromiddal megismételve 7-acetamido-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert állítunk elő. 26. példa A 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása 6 ml metilénkloridban 500 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 95 mg vízmentes piridint és 237 g foszforpentakloridot adunk. 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jégfürdőben 5 C° hőmérsékletre hűtjük és 0,6 ml izobutanolt adunk hozzá. 5 A hűtést és a keverést folytatva a reakciótermék, a 7--amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénklorid kikristályosodik a reakcióelegyből. Szűrjük a szuszpenziót, a szűrési maradékot hideg metilénkloriddal mossuk és szárítjuk, amikor 200 mg kris-10 tályos, 168 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot kapunk. Elemi analízis C14 H 13 C1N 3 05S. HCl képletre: 15 Számított: C=41,39; H=3,20; N = 10,34; Cl = 17,45%; Mért: C =41,14; H = 3,31; N = 10,44; Cl = 17,29%. 20 Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az 5,55 (ß-laktam-karbonil-csoport) és 5,78 (észter-karbonil-csoport) pt,-os hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. 25 A vegyület ultraibolya abszorpciós spektruma (pH 7-es pufferral készült oldat): Xmax =268 m[j., s = 13 800. Mágneses magrezonancia spektrum (DMSO, d6 ): 8: 5,97 (egyszeres, 2H, C2 H 2 ); 30 4,8—4,5 (többszörös, 4H, C6 —H, C7 —H és észter-CH2 ); 2,35—1,6 (kvintett, 4H, aromás H). 27. példa A 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav előállítása 40 20 ml tetrahidrofurán és 40 ml metanol elegyében 750 mg (1,85 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot oldunk, az oldathoz 750 mg, 5% palládiumot tartalmazó, 20 ml etanolban szuszpendált előredukált szén katalizátor-ké-45 szítményt adunk, majd 45 percen át, szobahőmérsékleten, 3,3 atü nyomású hidrogénnel hidrogénezzük a szuszpenziót. Ezután a katalizátor eltávolítására szűrjük a szuszpenziót, a szűrési maradékot tetrahidrofuránnal és vízzel mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesít-50 jük, majd desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékot víz és etilacetát elegyében oldjuk, az elegy pH-ját 3-ra állítjuk be. Szűréssel elkülönítjük az oldhatatlan terméket és acetonnal mossuk. Szárítás után 115 mg 7-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 55 Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 5,61 (ß-laktam-karbonil-csoport) és 6,2 (karbonsav) mikronos hullámhosszokon látszik jellemző elnyelési maximum. 60 Mágneses magrezonancia spektrum (D2 0—NaHCOg) : 8: 6,25 (AB-kvintett, 2H, C2 —H 2 ); 4,88 (kettős, 1H, C6 —H) és 4,54 (kettős, 1H, C7 —H). Ultraibolya abszorpciós spektrum (pH 7 puffer): 65 ^max = 265 «¥• e =7550. 17
