167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
31 167749 32 vizes fázist, etilacetáttal felülrétegezzük és pH-ját 2,5-re állítjuk be. Elkülönítjük az etilacetátos fázist, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az amorf desztillációs maradékot éterrel mosva 165 mg kristályos 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület 114—120 C° hőmérsékleten bomlás közben olvad és 110 C° hőmérsékleten lágyul. A redukált termék a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik. Infravörös abszorpciós spektrumában a 3,1 (amid-NH), 5,64 és 5,75 (ß-laktam- és karbonsavas karbonilcsoport), továbbá a 6,1 jx-os (amid II) hullámhosszon látszik jellemző elnyelési maximum. Ultraibolya spektrum (acetonitril): Xmax =235,e = 10 700, Xmax = 268, 6 = 7200. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 6,38 (AB-kvintett, 2H, C2 —H 2 ); 6,16 (egyszeres, 2H, a—CH2 ); 4,98 (kettős, 1H, C6 —H); 4,20 (kvintett, 1H, C7 —H); 3,1—2,5 (sokszoros, 4H, aromás H és C,—NH). Elemi analízis C^Huí^C^SCl képletre: Számított: C =43,52; H =3,09; N =7,81; Cl =9,88%; Mért: C =43,55; H =3,79; N =7,27; Cl =9,28%. 19. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4 -karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása foszfortrikloriddal 4,4 ml dimetilformamidban 4,39 mg (0,93 mmól) 7--[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldatot lehűtjük és lassan 85 mg (0,05 ml, 0,63 mmól) foszfortrikloridot adunk hozzá. 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet, majd a reakciótermék elkülönítésére megismételjük a 17. példában megadott eljárást. Ily módon 374 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Az előállított vegyület szerkezetét mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk, ami azonos a 17. példa szerinti eljárással előállított vegyület szerkezetével. 20. példa A 7-fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefém-4-karbonsav előállítása A 19. példában megadott eljárást megismételve 7-fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilt foszfortrikloriddal klórozunk. A 18. példában megadott eljárást megismételve savas hidrogenolízissel hasítjuk a p-nitrobenzil-csoportot, amikor 3-klór-cefalosporánsav antibiotikumot kapunk. 21. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása foszforoxikloriddal 5 3,3 ml dimetilformamidban 325 mg (0,7 mmól) 7-[2--(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldatot jeges vízben lehűtjük és lassan 2,2 mg (0,13 ml, 1,4 mmól) foszforoxi-10 kloridot adunk hozzá. 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet, majd a reakciótermék elkülönítésére megismételjük a 17. példában megadott eljárást. Az előállított 225 mg súlyú anyag mágneses magrezonancia spektruma az előzőekben jellemzett ve-15 gyületével azonos. 22. példa 20 A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása oxalilkloriddal 4,4 ml dimetilformamidban 439 mg (0,93 mmól) 7-[2-25 -(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük és cseppenként 118 mg (0,07 ml, 0,93 mmól) oxalilkloridot adunk hozzá. 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet, majd 5%-os vizes 30 hidrogénklorid oldat és etilacetát elegyébe öntjük. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist és 5%-os vizes hidrogénklorid oldattal, vízzel, végül telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Vízmentesítjük a mosott oldatot, majd desztilláljuk, amikor száraz desztillációs 35 maradékként amorf 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3--cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Éterrel kezelve az amorf desztillációs maradékot, 360 mg kristályos terméket kapunk. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös ab-40 szorpciós spektrumával és mágneses magrezonancia spektroszkópiával bizonyítjuk. 45 23. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-bróm-3-cefém-4-karbonsav előállítása 50 300 ml vízmentes dimetilformamidban 19 g (40 mmól) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 15 g (56 mmól) foszfortribromidot adunk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 55 etilacetát és víz elegyéhez öntjük, elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízzel többször mossuk, majd magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a vízmentes szerves oldatot. A desztillációs maradékként kapott 9 g nyers reakcióterméket 500 g 60 szilikagélből készült kromatografáló oszlopon, az eluálást etilacetát és hexán 55: 45 arányú elegyével végezve tisztítjuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson desztilláljuk, a száraz desztillációs maradékot pedig dietiléterrel mosva kristályos 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-bróm-65 -3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 16
