167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
29 167749 30 -karbonil-csoport) [JL-OS hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. A vegyület ultraibolya abszorpciós spektrumában (pH 7-es pufferes oldat): Xmax =275 my., e =7550. Az előállított vegyület 60%-os dimetilformamidos oldatával végzett elektrometriás titrálása szerint pKa -értéke = 4,5 és 6,5 (két titrálható csoport). DJ 10 ml víz és 10 ml aceton elegyében 840 mg 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert oldunk, az oldathoz 1 g nátriumhidrogénszulfitot adunk. Keverjük a reakcióelegyet és cseppenként 800 mg, 10 ml acetonban oldott tienil-2-acetilkloridot adunk hozzá. 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot etilacetát és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát elegyében oldjuk. Elkülönítjük az etilacetátos fázist, vízzel mossuk és vízmentesítjük. Desztilláljuk a vízmentes oldatot, a desztillációs maradékot éterrel mossuk, amikor 500 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDC13 ): 8: 6,79 (egyszeres, 2H, C 2 —H 2 ); 6,16 (egyszeres, 2H, a—CH2 ); 5,0 (kettős, 1H, C6 —H); 4,32 (kvintett, 1H, C7 —H); 3,05—2,46 (sokszoros, 15H.C,—NH, észter-CH és aromás H). A vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroformos oldat) a 2,9 (amid-NH), 5,6, 5,73 és 5,95 (ß-laktam-, észter- és amid-karbonil-csoportok), továbbá a 6,65 [JL-OS hullámhosszon látszik jellemző abszorpciós maximum. EJ 44 ml vízmentes dimetilformamidban 4,2 g 7-[2-(2--tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-difenilésztert oldunk, az oldathoz 865 mg foszfortrikloridot adunk. 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetátból és 5%-os vizes hidrogénkloridból készült elegyhez öntjük. Elkülönítjük az etilacetátos oldatot, majd töményítjük, 5%-os hidrogénklorid oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. A vízmentes oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor kristályos desztillációs maradékot kapunk. Szűrjük a 3-klór-észter-származékot, hideg etilacetáttal mossuk és szárítjuk a szűrési maradékot, amikor 2,2 g 3-klór-észter-származékot kapunk. Elemi analízis C26 H 21 N 2 0 4 S 2 C1 képletre: Számított: C =59,48; H =4,03; N =5,34; Cl =6,75%; Mért: C = 59,77; H =4,25; N =5,40; Cl =6,91%. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 6,49 (AB-kvintett, 2H, C2 —H 2 ); 6,22 (egyszeres, 2H, <x—CH2 ); 5,08 (kettős, 1H, C6 H); 4,19 (kvintett, 1H, C7 —H); 3,13—2,5 (sokszoros, 15H, C7 —NH, észter-CH és aromás H). Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában a 2,9 (amid-NH), 5,55, 5,72 és 5,90 (ß-laktam-, észter- és amid-karbonil-csoport), továbbá a 6,60 (amid II) [J.-os hullámhosszon látszik elnyelési maximum. A dioxános oldatban vizsgált ultraibolya spektrum: \naX = 275 mjJi, s = 8700. 17. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása tionilkloriddal 5 10 ml molekula-szűrővel szárított dimetilformamidban 1,9 g (4 mmól) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 950 mg (0,58 ml, 8 mmól) frissen desztillált tionil-10 kloridot adunk. 6,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 100 ml etilacetáthoz öntjük. Háromszor 30 ml 5%-os vizes hidrogénkloriddal és telített vizes nátriumkloriddal extraháljuk az elegyet. A mosott etilacetátos oldatot ezután szűrjük és csökken-15 tett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot éterrel mossuk, amiután barna színű, kristályos, 164— 166 C° hőmérsékleten olvadó 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 20 Elemi analízis C20 H 16 N 3 O 6 SCl képletre: Számított: C =48,63; H = 3,27; N = 8,51; Cl =7,18%; Mért: C = 48,47; H = 3,29; N = 8,78; Cl = 6,96%. Az előállított vegyület kloroformos oldatának infravörös abszorpciós spektrumában a 2,9 (amid-NH), 5,59 25 (ß-laktam-karbonil-csoporf), 5,75 (észter-karbonil-csoport) és 5,92 (amid-karbonil-csoport) (j,-os hullámhosszon látszik elnyelési maximum. Ultraibolya abszorpciós spektrum (acetonitriles oldat): Xmax =235 m[i, £ = 12 100 és Xmax =268 mji, 30 s = 15 800. Az előállított vegyület tömegspektruma = 493 m/e, molekuláris-ion. Mágneses magrezonancia spektrum (CDCI3): 8: 6,39 (AB-kvintett, 2H, C2 H 2 ); 35 6,17 (egyszeres, 2H, a.—CH2 ); 4,99 (kettős, 1H, C6 —H); 4,64 (egyszeres, 2H, észter-CH2 ); 4,19 (kvintett, 1H, C7 —H); 3,45 (kettős, 1H, C7 —NH) és 40 3,1—1,67 (sokszoros, 7H, aromás H). 18. példa 45 A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav előállítása A 17. példa szerinti eljárással előállított 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzil-50 észter 995 mg-ját (2 mmól) 60 ml tetrahidrofurán és 100 ml metanol 5 csepp 1 n hidrogénklorid oldatot tartalmazó elegyében oldjuk, az oldathoz 1 g, 5% palládiumot tartalmazó szén katalizátor-készítményt adunk. A katalizátort használat előtt 40 ml etanolban, szobahőmérsék-55 léten, 3,3 atü nyomású hidrogéngáz-atmoszféra alatt előredukáljuk. Szobahőmérsékleten, 3,3 atü nyomású hidrogénnel 2,5 órán át hidrogénezzük a szuszpenziót. Szűréssel elkülönítjük a katalizátort, a szűrési maradékot tetrahid-60 rofuránnal és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd desztilláljuk az oldatot. A száraz desztillációs maradékot etilacetát és víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 2,5-re állítjuk be, majd elkülönítjük az etilacetátos fázist. A savas reak-65 cióterméket pH 7-en vízzel extraháljuk. Elkülönítjük a 15
