167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
27 167749 28 benzilésztert oldunk, az oldatot — 78 C° hőmérsékletre hűtjük és ózont vezetünk át rajta. Az ozonid köztes vegyületet a reakcióelegyben, in situ, kéndioxiddal hasítjuk, majd etilacetátos extrakcióval elkülönítjük a kristályos reakcióterméket. Elemi analízis C22 H 19 N 3 0 7 S képletre: Számított :C=56,28; H=4,80; N = 8,95%; Mért: C = 56,11; H=4,15; N = 8,74%. Mágneses magrezonancia psketrum (CDC13 ): 8: 6,68 (2 kettős, 2H, C2 H 2 ); 6,37 (egyszeres, 2H, oldallánc-CH2 ); 5,03 (kettős, 1H, C6 H); 6,66 (kettős, 2H, észter-CH2 ); 4,40 (kvintett, 1H, C7 H); 2,7 (többszörös, 6H, amid-NH2 és aromás H); 2,53—1,70 (kvintett, 4H, aromás H) és egy egyszeres maximum az alsóbb zónában a hidroxilcsoport hidrogénatomjának (1H) megfelelően. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában a 3,04 (amid), 5,60 és 6,0 (ß-laktam-, észter-és amid-karbonil-csoportok) mikronos hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. 15. példa A 7-(D-a-fenil-a-formiloxi-acetamido)-3-hidroxi-3--cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása 120 ml aceton és 40 ml víz elegyében 1,54 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 936 mg nátriumhidrogénszulfitot adunk. Szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként 960 mg, 20 ml vízmentes acetonban oldott 0-formil-D-fenü-hidroxi-ecetsavkloridot adunk a reakcióelegyhez. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd az aceton eltávolítására desztilláljuk. A vizes desztillációs maradékot etilacetáthoz adjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük. Vízzel mossuk az extraktumot, vízmentesítjük és desztilláljuk. A kristályos desztillációs maradékot dietiléterrel mossuk és szárítjuk, amikor 1 g 7-(D-a-fenil-a-formiloxi-acetamido)-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Elemi analízis C23 H 19 N 3 0 9 S képletre: Számított: C =53,80; H = 3,73; N = 8,18%; Mért: C= 53,51; H=3,81; H = 8,46%. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 5,55, 5,73, 5,85 és 5,93 mikronos, a karbonilcsoportra jellemző hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): &: 6,61 (egyszeres, 2H, C2 H 2 ); 4,95 (kettős, 1H, C6 H); 4,61 (kettős, 2H, észter-CH2 ); 4,39 (kvintett, 1H, C7 H); 3,70 (egyszeres, 1H, a-CH) és 2,80—1,70 (többszörös, 11H, amidos-NH és aromás H). 16. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter előállítása A) 500 ml metilénkloridban 34 g (100 mmol) 7-[2-(2--tieniI)-acetarnido]-3-metilén-cefám-4-karbonsavat oldunk, az oldathoz 21,4 g (110 mmól) difenil-diazometánt adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. A vízmentes oldatot töményítjük. A kistérfogatú sűrítményből állás közben 40 g, 132—133 C° hőmérsékleten olvadó kristályos 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metilén-cefám-4-karbonsav-difenilmetilészter válik ki. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroformos oldat) a 2,9 (amid, N—H), 5,65, 5,75 és 5,93 (ß-laktam-, észter- és amid-karbonilcsoportok), és a 6,62 (amid II) JÍ,-OS hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 6,72 (AB kvintett, 2H, C2 H 2 ); 6,21 (egyszeres, 2H, a-CH2 ); 4,83—4,65 (többszörös, 4H, C4 H, C 6 H és C 3 CH 2 ); 4,39 (kvintett, 1H, C7 -H); 3,4—2,65 (többszörös, 15H, C7 NH 2 , észteres-CH és aromás H). B) 80 ml metilénkloridban oldjuk a fentiek szerint előállított észter 8,1 g-ját (16 mmól), az oldathoz 1,57 g (1,6 ml, 19,6 mmól) vízmentes piridint és 3,8 g (18,1 mmól) foszforpentakloridot adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízfürdőben lehűtjük. Keverés közben 8 ml izobutanolt adunk a hideg elegyhez. A keverést 2 órán át folytatjuk, amialatt kristályos csapadékként 3 g 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-difenilmetilészter-hidrogénklorid válik ki az oldatból. Ezt szűréssel elkülönítjük, metilénkloriddal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Elemi analízis C21 H 21 N 2 0 3 SC1 képletre: Számított: C = 60,50; H = 5,08; N = 6,72; Cl = 8,50%; Mért: C = 60,70; H = 5,02; N = 6,71; Cl = 8,80%. Mágneses rezonancia spektrum (dimetilszulfoxid, d6 ): S: 6,45 (AB kvintett), 2H, (C 2 —H 2 ); 5,00 (kettős, 1H, C6 H); 4,68 (kettős, 1H, C7 H); 4.60 (egyszeres, 2H, 3 CH2 ); 4,44 (egyszeres, 1H, QH); 3,10 (egyszeres, 1H, észter-CH) és 2.61 (egyszeres, 10H, aromás H). C) Az előállított 7-amino-3-exometilén-cefám-észter-hidrogénklorid 2,1 g-ját (5 mmól) 200 ml etanolban oldjuk, az oldatot aceton és szárazjég szuszpenziójában lehűtjük. A köztes ozonid-származék előállítására 7 percen át ózont vezetünk át a hideg oldaton. Az ozonid hasítására 2 percen át kéndioxidot vezetünk át a reakcióelegyen, majd desztilláljuk, a desztillációs maradékot dietiléterrel mossuk, amikor kristályos anyagként 1,6 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetilészter-hidrogénkloridot kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDC13 ), 8: 6,4 (AB-kvintett, 2H, C 2 —H 2 ); 5,0—4,5 (sokszoros, 2H, C6 —H és C7 —H); 3,2—2,4 (sokszoros, 11H, észteres CH- és aromás H). A vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroformos oldat) az 5,57 és 5,70 (ß-laktam- és észter-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
