167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
167749 25 26 11. példa A 7[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása 30 ml, 364mg (0,5 ml, 3,6 mmól) trietilamint tartalmazó acetonhoz 1,55 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4--karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot adunk, majd 962 mg karbamidot adunk az oldathoz. Szobahőmérsékleten, keverés közben 730 mg (4,4 mmól), 20 ml acetonban oldott 2-tiofén-acetilkloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez. 2,5 óra múlva szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet desztilláljuk. A desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 5%-os vizes hidrogénklorid oldattal, végül telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Vízmentesítjük a mosott oldatot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor kristályos desztillációs maradékként 1,2 g nyers 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. A nyersterméket a tiszta anyag előállítására etilacetátból kikristályosítjuk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (olaj) a 3,0 (amid NH), 5,68 (ß-laktam-karbonil-csoport) és 6,1 (amid, és a 3-hidroxil-csoporthoz kötődő észtercsoport hidrogénatomja) mikronos hullámhosszon látszik jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ) dimetilszulfoxid d6 : 8: 6,54 (2 kettős, 2H, C2 H 2 ); 6,16 (egyszeres, 2H, oldallánc-CH2 ); 4,90 (kettős, 1H, C6 H); 4,60 (kettős, 2H, észteres-CH2 ); 4,43 (kvintett, 1H, C7 H); 3,1—1,6 (többszörös, 7H, aromás H) és 1,30 (kettős, 1H, amid-NH). 12. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása Az 5. példában megadott eljárást megismételve, az ozonid köztes vegyület előállítására metanolban 7-amino-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot ózonnal reagáltatunk. Az ozonid köztes terméket kéndioxiddal hasítjuk, amikor megkapjuk a megfelelő 3-hidroxil-származékot. Ezt nyerstermékként elkülönítjük a reakcióelegyből. 175 ml tetrahidrofurán és 50 ml víz elegyében oldjuk a 3-hidroxi-3--cefém-alapvegyület észterszármazékát, az oldatban 2,1 g nátriumhidrogénszulfitot szuszpendálunk, majd cseppenként 4,8 g, 200 ml tetrahidrofuránban oldott 2-tiofén-acetilkloridot adunk hozzá. Két órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd desztilláljuk, amikor vizes desztillációs maradékot kapunk. Ezt etilacetáthoz adjuk, elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, majd 5%-os vizes hidrogénkloriddal és vízzel mossuk. A mosott oldatot vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor száraz, nyers, kristályos desztillációs maradékként 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3--hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Ezt a visszamaradó 2-tiofén-ecetsav és a tiszta, kristályos termék előállítására háromszor dietiléterben szuszpendáljuk. Az előállított vegyület 66%-os vizes dimetilformamidos oldatával kivitelezett elektrometriás titrálása szerinti pKa -értéke: 5,9. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 /D 2 0): S: 6,60 (egyszeres, 2H, C2 H 2 ); 6,13 (egyszeres, 2H, oldallánc-CH2 ); 4,96 (kettős, 1H, C6 H); 4,62 (kettős, 2H, észter-CH2 ); 4,46 (kettős, 1H, C7 H) és 3,1—1,7 (többszörös, 7H, aromás H). 13. példa A 7-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása 325 ml aceton és 125 ml víz elegyében 10 mmól 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot oldunk, az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük. 30 percen át, keverés közben ketént buborékoltatunk át az oldaton. Ezután az aceton eltávolítására desztilláljuk a reakcióelegyet, a vizes desztillációs maradékhoz etilacetátot adunk. Elkülönítjük az etilacetátos fázist és 5%-os vizes hidrogénkloriddal, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Vízmentesítjük a mosott extraktumot, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor kristályos desztillációs maradékot kapunk. Ezt dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk, amikor 3,55 g 146—152 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-acetamido-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Elemi analízis C16 H 15 N 3 0 7 S képletre: Számított: C =48,85; H=3,84; N = 10,68%; Mért: C =48,97; H=3,96; N = 10,42%. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában a 2,9 és 3,0 (amid-NH és -OH), 5,63 (ß-laktam-karbonil-csoport) és 5,95 (széles, amid és a 3-hidroxilcsoporthoz kötött észteres karbonilcsoport hidrogénatomja) [A-os hullámhosszon látszik jellemző elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 7,90 (egyszeres, 3H, 7-acetamido-CH3 ); 6,55 (egyszeres, 2H, C2 H 2 ); 4,92 (kettős, 1H, C6 H); 4,63 (többszörös, 2H, észter-CH2 ); 4,30 (kvintett, 1H, C7 H); 2,81 (kettős, 1H, amid-NH); 2,5—1,8 (többszörös, 4H, aromás-H) és 2,8 (egyszeres, 1H, C3 OH). A vegyület 66%-os dimetilformamidos oldatával kivitelezett elektrometrikus titrálással mért pKa -értéke: 5,9. 14. példa A 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása A 9. példa szerinti ozonizációs eljárást ismételjük meg oly módon, hogy 250 ml metilénkloridban 350 mg 7-fenil-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
