167749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-halogén-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
23 167749 24 nizálunk, az ozonid köztes vegyületet 0 C° hőmérsékleten 3,5 ml trimetilfoszfittal hasítjuk. Desztilláljuk a reakcióelegyet, a desztillációs maradékot 100 ml 0,1 n, metilénkloriddal készített hidrogénklorid oldatban oldjuk. Desztilláljuk az így kapott oldatot, a desztillációs maradékot acetonból kikristályosítjuk, amikor 2,8 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot kapunk. 8. példa A 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása 4 mM, az 5. példa szerinti eljárással előállított 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidrogénkloridot vízben oldunk, az oldathoz etilacetátot adunk. 1 n vizes nátriumhidroxid oldattal 2,2-ről 5-re állítjuk be a szuszpenzió pH-ját, az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Ezután desztilláljuk a vízmentes etilacetátos oldatot, amikor száraz, kristályos desztillációs maradékként 1,2 g 7-amino-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Elemi analízis C14 H 13 N 3 0 6 S képletre: Számított: C =47,86; H=3,73; N = 11,96%; Mért: C =48,87; H=4,00; N = 12,11%. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában az 5,65 (széles, ß-laktam- és észtercsoport) és a 6,0 (amid) mikronos, a karbonilcsoportra jellemző hullámhosszon elnyelési maximum látszik. Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxid, d6 ): 6,63 (2 kettős, 2H, C 2 H); 5,31 (kettős, 1H, C6 H); 4,89 (kettős, 1H, C7 H); 4,62 (egyszeres, 2H, észteres CH2 ); 4,30 (széles, egyszeres, 2H, 7 N—H); 2,5—1,8 (többszörös, 4H, aromás H) és 1,2 (kettős, 1H, C3 OH) tau. 9. példa A 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-metilészter előállítása 300 ml metilénkloridban 1,6 g 7-fenoxi-acetamido-3--metilén-cefám-4-karbonsav-metilésztert oldunk és az oldatot aceton-szárazjégfürdőben lehűtjük. 3 percen át ózont buborékoltatunk át a lehűtött oldaton, amikor enyhén kék színű oldatot kapunk. Oxigénnel kiűzzük a nem reagált ózont és 10 g nátriumhidrogénszulfitot adunk a reakcióelegyhez. Ezután keverjük és 0 C° hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Dekantálással elkülönítjük a folyékony fázist, 5%-os vizes hidrogénkloriddal, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Mosás után vízmentesítjük az oldatot, majd desztilláljuk, amikor amorf desztillációs maradékként 1,5 g nyers 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-metilésztert kapunk. A nyersterméket etilacetátban oldjuk és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. Az extraktumhoz etilacetátot adunk, majd pH-ját 1 n hidrogénklorid oldattal 2-re állítjuk be. Elkülönítése után telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk a szerves oldószeres oldatot, majd vízmentesítjük. A vízmentes extraktumot desztillálva száraz desztillációs maradékként 709 mg, kevés túloxidált terméket, a megfelelő 3-hidroxi-3-5 -cefém-szulfoxidot tartalmazó 7-fenoxi-acetamido-3--hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-metilésztert kapunk. A terméktől preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton, az eluálást kloroform és metanol 9: 1 arányú elegyével végezve elkülönítjük a szennyezőanyagokat. 10 Elemi analízis C16 H 16 N 2 0 6 S. H a O képletre: Számított: C =50,26; H =4,75; N =7,33; S = 8,38%; Mért: C =51,03; H =4,62; N =7,06; S = 8,37%. Az előállított vegyület kloroformos oldatával meghatározott infravörös abszorpciós spektrumában a 2,8 15 (amid-NH), 5,6 (ß-laktam-karbonil-csoport), 5,85 (széles, amid- és észteres-karbonil-csoport) és 6,6 amid II) mikronos hullámhosszakon látszik jellemző elnyelési maximum. 20 Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 6,5 (egyszeres, 2H, C2 —H 2 ); 6,13 (egyszeres, 3H, metilészter); 5,40 (egyszeres, 2H, oldallánc-CH2 ); 4,93 (kettős, 1H, C6 H); 25 4,32 (kvintett, 1H, C,H); 3,15—2,38 (többszörös, 6H, aromás és amidos hidrogénatom); . 1,60 (széles, egyszeres, 1H, 3—OH) tau. 30 A vegyület 66%-os vizes dimetilformamidos oldatában kivitelezett elektrometrikus titrálásakor mért pKa :5,6. 10. példa A, 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter előállítása 40 350 ml etilacetátban 2,5 g 7-fenoxi-acetamido-3--metilén-cefám-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert oldunk, az oldatot aceton-szárazjégfürdőben lehűtjük. 8 percen át ózont buborékoltatunk át a hideg oldaton, 45 majd oxigénnel kiűzzük a fölös ózont. A köztes vegyületként kapott ozonid hasítására 0 C° hőmérsékleten, keverés közben 25 g nátriumhidrogénszulfitot adunk a reakcióelegyhez. Dekantáljuk a folyékony halmazállapot tú fázist, majd vízzel, 5%-os vizes hirdogénkloriddal, 50 végül telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Vízmentesítjük az oldatot és desztilláljuk, amikor amorf desztillációs maradékként 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia 55 spektruma (CDCI3): 6,73 (egyszeres, 2H, C2 H 2 ); 6,23 (egyszeres, 3H, p-metoxi-csoport); 5,53 (egyszeres, 2H, oldallánc-CH2 ); 60 5,03 (kettős, 1H, C6 H); 4,87 (egyszeres, 2H, észter-CH2 ); 4,47 (kvintett, 1H, C,H); 3,40—2,50 (többszörös, 9H, aromás H); 2,33 (kettős, 1H, amid-NH) és 65 1,53 (széles egyszeres, 1H, 30H). 12
