167748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok és szabad savak előállítására
7 167748 -butilszulfoniloxi-, 2,3-dimetil-butilszulfoniloxi-, 3-metil-pentilszulfoniloxi-, fenilszulfoniloxi-, p-tolilszulfoniloxi-, m-tolilszulfoniloxi-, o-tolilszulfoniloxi-, o-nitrofenilszulfoniloxi-, m-nitrofenilszulfoniloxi-, p-nitrofenilszulfoniloxi-, p-klórfenilszulfoniloxi-, m-brómfenilszulfoniloxi-, p-fluorfenilszulfoniloxi-, o-klórfenilszulfoniloxi- vagy p-brómfenilszulfoniloxi-csoport lehet. A ciklikus, úgynevezett „crown-éterek" leírása az irodalomban megtalálható [például Green, Tetrahedron Letters, 18, 1793—1796 (1972)]. Ezek az éterek ciklikus szerkezettel rendelkeznek, a láncban etiléncsoportok és oxigénatomok váltakoznak. A találmány szerinti eljárás során összesen 18, köztük 6 oxigénatomból álló, ún. 18-crown-6-étereket használunk. Ezen vegyületek nem szubsztituált alapvázát a XXIII képleten mutatjuk be. A vegyületet 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxa-ciklooktadekánnak is nevezhetjük. Az általánosan használt elnevezés a „18-crown-6" azt jelenti, hogy a gyűrű összesen 18-atomból áll, míg a gyűrűben levő oxigénatomok száma 6. A találmány szerinti eljárás során más „18-crown-6--étereket" is használhatunk. Ilyen például a dibenzo-18--crown-6-éter, amelyet a XXIV képleten és a diciklohexano-18-crown-6-éter, amelyet a XXV képleten mutatunk be. mely a reakcióelegyben kezdetben jelenlevő A2 -cefalosporin in situ az aktív reagenssé alakul át. A keletkezett reakciótermék elkülönítését általánosan ismert eljárásokkal foganatosíthatjuk. Előnyösen a szokásos módon kivitelezett preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton különítjük el a terméket. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 7-acilamido-3-fluor-3-cefém-4-karbonsavészte-I reket (ahol az I általános képletben R egy R'— C = 0 általános képletű csoport) köztes termékként használjuk fel a vegyületek szabad savként létező, antibiotikus hatású alakjainak előállítására. Az R1 olyan ismert észtercsoportokat jelent, amely csoportokat általánosan használnak a cefalosporin molekula 4-es szénatomjához kötődő karboxilcsoport védelmére, miközben a molekula más csoportjait reagáltatják. Ezek az észterképző csoportok a szabad sav előállítására ismert eljárásokkal, redukálással vagy hidrolízissel könnyen hasíthatok. A p-nitrofenil-csoport például palládiumot tartalmazó szénpor jelenlétében katalitikus hidrogenolízissel távolítható el. A difenilmetilcsoport (benzhidrilcsoport) javítására az észtert anizolban, 10 C° hőmérsékleten trifluorecetsavval kezeljük; a p-metoxibenzil-csoport hasítását trifluorecetsavval 10 C° hőmérsékleten végezzük [J. Org. Chem., 36, 1259 (1971)]; a 2,2,2-triklóretücsoportot cink és sav jelenlétében [J. Am. Chem. Soc, 88, 852 (1966)]; a benzilcsoportot palládiummal kivitelezett katalitikus hidrogenolízissel [J. Org. Chem. 27, 1381 (1962)] és a terc-butil-csoportot a J. Org. Chem. 31, AAA (1966) kötetében megadott eljárással távolítjuk el. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metil-szulfoniloxi-3--cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása 50 ml vízmentes dimetilacetamidban 4,75 g (10 mM) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldathoz 2 ml propilénoxidot adunk. Keverés közben ekvivalens mennyiségű metánszulfonilkloridot adunk az elegyhez, majd 3 órán át folytatjuk a keverést. Ezután etilacetáthoz adjuk a reakcióelegyet, és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk az oldatot. A mosott szerves oldószeres oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként megkapjuk a nyers reakcióterméket. Ezt szilikagéllel kivitelezett preparatív vékonyrétegkromatográfiával, az eluálást 65: 35 arányú etilacetát és hexán elegyével végezve tisztítjuk. A tisztított termék mikroanalízissel nyert elemösszetétele C21 H 19 N 3 0 9 S3 képletre számítva: számított: C =45,56; H =3,46; N =7,59; S = 17,38%; mért: C =45,74; H = 3,56; N =7,30; S = 17,06%. Az előállított vegyület szerkezetét mágneses magrezonancia és infravörös abszorpciós spektrumával bizonyítjuk. A szulfonsavésztercsoportnak fluoratommal való helyettesítésére az észtert egy M+ F~ általános képletű szervetlen fluoriddal reagáltatjuk, amely általános kép- 30 létben M+ nátrium-, kálium- vagy ezüstiont jelent. Fluoridsóként előnyösen káliumfluoridot használunk. A 3-szulfoniloxi-3-cefém-származék átalakítását 3--fluor-3-cefém-származékká nem reakcióképes oldószerben, elsősorban egy nitrillel vagy nitroalkánnal, elő- 35 nyösen acetonitrillel, propionitrillel, nitrometánnal vagy nitroetánnal, legelőnyösebben acetonitrillel készült, gyakorlatilag vízmentes reakcióelegyben, —20 C° és 25 C° között, előnyösen 15 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A kiválasztott oldószerben oldott 40 cefalosporin-3-szulfonsavésztert előnyösen a szulfonsavészterre számított legfeljebb egyenértéknyi mennyiségű szervetlen fluoriddal keverjük. A reakciót előnyösen egyenértéknyi mennyiségű szulfonsavészterrel és fluoriddal végezzük. A ciklikus étert a jelenlevő fluoridra 45 számolva előnyösen egyenértéknyi mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. Használhatjuk az étert fölös mennyiségben is, azonban ez nem szükséges és csak az értékes reagens pazarlását jelenti. 50 A reakcióelegyet általában 30 perc és 3 óra közötti időn át tartjuk a megfelelő reakcióhőmérsékleten, a reakcióidő általában a reakcióelegy hőmérsékletétől függ. A reakciótermék szerkezete minden tekintetben meg- 55 egyezik a szulfonsavészter kiindulási vegyület szerkezetével, kivéve, hogy az —O—S02 —W csoport helyett (ahol W az előzőekben megadott jelentésű) fluoratomot tartalmaz. Ahogy erről már az előzőekben szó volt, a kiindulási 60 cefalosporin-3-szulfonsavészter A3 - vagy A 2 -cefalosporin, és ezek keveréke is lehet. Az aktív reagens a A3 cefalosporin. Ugyanakkor azonban a reakció adott körülményei között az esetleg jelenlevő A2 -cefalosporin a megfelelő A3 -cefalosporinná izomerizálódik, így bár- 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
