167748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok és szabad savak előállítására
9 167748 10 2. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-nuor-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter előállítása 15 ml molekulaszűrővel vízmentesített acetonitrilhez 5 93 mg diciklohexil-18-crown-6-étert adunk, majd 25 mg, csökkentett nyomáson, 90 C° hőmérsékleten szárított káliumfluoriddal egészítjük ki az oldatot. 10 percen át keverjük az elegyet, majd 138 mg, 4 ml acetonitrilben oldott 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-metilszulfoniloxi-3-ce- 10 fém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert adunk hozzá. 1 órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután híg, 5%-os vizes hidrogénklorid oldattal savasra állítjuk be az elegy pH-ját és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot szilikagélből készített preparatív vékony- 15 rétegen, az eluálást etilacetát és benzol 1: 1 arányú elegyével végezve kromatorgafáljuk, amiután 10 mg tiszta 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-fluor-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spekt- 20 rumában az 1792, 1740 és 1685 cm_1 -es hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 6,15 (egyszeres, 2H, a—CH2 ); 4,97 (kétszeres, 1H, J =4 Hz, C6 H); 25 4,20 (négyszeres, 1H, C7 H); 3,52 (kettős, 1H, C7 NH) és 2,32— 1,7 (sokszoros, 2H, C2 H 2 ) tau. A fluor mágneses magrezonancia spektruma: kettős, J = 10 Hz. 30 Tömegspektrum: Számított: 477,0465 Mért: 4,77,0455 Fragment: a XXVI képletű vegyület; Számított: 297,0345 35 Mért: 297,0344. 3. példa 40 A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-nuor-3-cefém-4-karbonsav előállítása 110 ml metanolban 83 mg előredukált, 5% palládiumot tartalmazó szénporos katalizátorkészítményt szuszpendálunk, majd 83 mg 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3- 45 -fluor-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert adunk a szuszpenzióhoz. Egy órán át 3,5 atmoszféra nyomású hidrogénnel redukáljuk a reakcióelegyet. Szűrjük a szuszpenziót, a szűrési maradékot (kiszűrt katalizátor) metanollal mossuk, és a metanolos mosófolyadékot hoz- 50 záadjuk a szűrlethez. Ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot. A desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, majd híg vizes nátriumhidrogénkarbonáttal extraháljuk az etilacetátos oldatot. Etilacetáttal mossuk a nátriumhidrogénkarbonátos oldatot, 55 etilacetáttal felülrétegezzük, majd híg vizes hidrogénklorid oldatot adunk hozzá. Elkülönítjük az etilacetátos fázist és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként a bioautográfiás vizsgálat szerint biológiailag hatásos 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-fiuor-3-cefém-4-karbonsavat 60 kapunk Hozam: 21 mg. U. V. = Xmax = 278 m[x, o = 2722. A7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-fluor-3-cefém-4-karbonsav antibiotikus aktivitását Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben az alábbiakban szemléltetjük: 65 Vizsgált organizmus Minimális gátló koncentráció (mcg/ml) Shigella sp. 200 Escherichia coli 200 Klebsiella pneumoniae 18,2 Aerobacter aerogenes 21,8 Salmonella heidelberg 21,2 Pseudomonas aeruginosa 200 Serratia marcescens 200 A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-fluor-3-cefém-4-karbonsav antibiotikus aktivitása penicillin-rezisztens staphylococcusszal szemben a következő: Klinikai izolátum Minimális gátló koncentráció (mcg/ml) V41 20 V32 20 V400 20 V84 20 XI.1 0,8 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol az I általános képletben R tienilacetilcsoport, R1 pedig hidrogénatom vagy p-nitrobenzilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy VII általános képletű cef-3--em-4-karbonsav-3-szulfonsav-észtert, ahol R az előzőekben megadott jelentésű; R1 egy, a fentiekben meghatározott, karboxilcsoportot védő észterképző csoport és W 1—6 szénatomos alku-, fenil-, tolil-, halogénfenilvagy nitrofenilcsoport; egy nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, egy XXIII képletű, összesen 18 atomból, köztük 6 oxigénatomból álló alapvázzal rendelkező gyűrűs éterszármazék jelenlétében, — 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten egy M+F~ általános képletű szervetlen fluoriddal reagáltatunk, ahol M kálium, nátrium- vagy ezüstatom; és kívánt esetben a megfelelő szabad sav előállítására hasítjuk a karboxilcsoportot védő észterképző csoportot. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban megadott ciklikus éterként XXIII képletű szubsztituálatlan, XXIV képletű dibenzo- vagy XXV képletű diciklohexano-szubsztituált-származékot használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy ciklikus éterként XXV képletű diciklohexano-származékot használunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek 5
