167738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4alfa-aril-transz-dekahidro-izokinolinok előállítására
3 167738 4 Az egyes lépések az előállítani kívánt termék jellegétől függően változnak. A találmány szerinti, legalább három lépésből álló szintézist az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (VIII) általános képletbe tartozó (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A képletekben Rx és Ar jelentése a fenti, R6 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport. A szintézis „A" lépésében az R6 OH általános képletű reagenst — amely egyúttal a reakcióközeg szerepét is betölti — általában fölöslegben alkalmazzuk. Maximális hozam biztosítása érdekében az R6 OH általános képletű reagenst legalább a kiindulási ciánészter-vegyülettel ekvimoláris mennyiségben kell alkalmaznunk. A sósavat ugyancsak fölöslegben adagolhatjuk; maximális hozam biztosítása érdekében legalább a kiindulási ciánésztervegyülettel ekvimoláris mennyiségű sósavat használunk fel. A reakciót folyékony fázisban, vízmentes körülmények között végezzük, körülbelül 50 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten. A reakció nyomása nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót rendszerint atmoszférikus nyomáson végezzük, adott esetben azonban a megfelelő hőmérséklet biztosítása érdekében atmoszferikustól eltérő nyomáson is dolgozhatunk. A szintézis „B—1" lépésében a kialakítandó R1 csoportnak megfelelő bromid- vagy jodid-reagenst használunk fel. E reagensek ismert és könnyen beszerezhető anyagok. A kiindulási anyagok egyikét, a 2-ciano-3-fenil-3--karbetoxi-ciklohexént, a már idézett J. Am. Chem. Soc. 72, 712 (1950) szakcikk szerint a következő lépéssorozattal állítják elő: a) ciklohexanon -»2-klór-ciklohexanon (Org. Synth. Coll. Vol. III., 1955, 188. oldal) b) 2-klór-ciklohexanon ->-2-fenil-ciklohexanon[J. Am Chem. Soc. 66, 1551 (1944)] c) 2-fenil-ciklohexanon ->-2-fenil-2-karbetoxi-ciklohexanon [J. Am. Chem. Soc. 69, 942 (1947)] d) 2-fenil-2-karbetoxi-ciklohexanon -*2-ciano-3-fenil-3-karbetoxi-ciklohexén. Ez a szintézismód alkalmazható a megfelelő Ar csoportokat tartalmazó egyéb 2-ciano-3-aril-3-karbalkoxi-ciklohexén-származékok előállítására is; e vegyületek előállítása során a b) lépésben a megfelelően szubsztituált aril-magnézium-bromidokat használjuk fel. Azokat a végtermékeket, amelyek Ar helyén metoxicsoporttal szubsztituált fenil-csoportot tartalmaznak, Ar helyén hidroxil-szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a példákban megadott részmennyiségeken súlyrészeket értünk. 1. példa N-Metil-4a-fenil-transz-dekahidro-izokinolin A) lépés: 2-Ciano-3-fenil-3-karbetoximetil-ciklohexén 90 g (0,346 mól) 2-karbetoximetiI-2-fenil-ciklohexanon [lásd J. Am. Chem. Soc. 72, 712 (1950)], 200 ml hidrogéncianid és 12 csepp telített vizes káliumcianidoldat elegyét éjszakán át 0 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 15 csepp tömény kénsavoldatot adunk, és a hidrogéncianid fölöslegét lepároljuk. A kapott nyers ciánhidrin-vegyületet éterben felvesszük, az éteres oldatot hideg 10%-os kénsavoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 5 500 ml piridinben oldjuk, az oldathoz 100 ml foszforoxikloridot adunk, és az elegyet 5 órán át nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd éjszakán át 25 C°-on állni hagyjuk. Az elegyet lassú ütemben 2 liter jeges víz és 400 ml tömény sósav-10 oldat elegyébe öntjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot híg vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 45 g halványsárga, folyékony 2-ciano-3-fenil-3-karbe-15 toximetil-ciklohexént kapunk; fp.: 135 C/0,20 Hgmm. NMR spektrum sávjai (CDC13; tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva): 64, 71, 78 cps (triplett, 3H, —OCH2 CH 3 ), 70—150 cps (metilén-sávkontúr, kb. 6H), 20 178 cps (szingulett, 2H, —C—CH2 —C0 2 —), 234, 242, 249, 256 cps (kvartett, 2H, —OCH2 CH 3 ), 406, 419, 414, cps (triplett, 1H, „/=\), 436 cps (szingulett, H/ \ 25 5H, aromás protonok). Infravörös spektrum sávjai (hígítatlan minta): 4,50[i. (C =N), 5,5 és 5,85 y. (lakton-szennyezés), 5,75 [A (-C02 -). 30 B) lépés: 4a-Fenil-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolin 50 g, az A) lépés szerint előállított 2-ciano-3-feniJ-3-35 -karbetoximetil-ciklohexént kevés abszolút etanolban oldunk, és az oldatot vízmentes sósavoldattal telített 2,5 liter abszolút etanolhoz adjuk. A kapott oldatot 48 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és forgó bepárlón körülbelül 40 300 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot lehűtjük, a kivált fehér, kristályos csapadékot leszűrjük, hideg etanollal mossuk és szárítjuk. 25 g (56%) 1,3--diketo-4a-fenil-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolínt kapunk; op.: 241—243 C°. 45 Elemzés a C15 H 15 N0 2 képlet alapján: számított: C: 74,65%, H: 6,26%, N: 5,81%, talált: C: 74,67%, H: 6,25%, N: 5,65%. 50 C) lépés: N-metil-4a-fenil-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7--oktahidro-izokinolin 1,58 g 55,5%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióhoz (36,5 mmól NaH) 7,20 g (29,9 mmól) 4a-55 -fenil-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolin 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 70 C°on tartjuk. A hidrogénfejlődés megszűnése után (körülbelül 1 óra elteltével) a reakcióelegyet 25 C°-ra hűtjük, 60 és 8,52 g (60 mmól) metiljodid 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük az elegybe. A reakcióelegyet 2 órán át 90—100 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az étert lepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 65 6,56 g (86%) N-metil-4a-fenil-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,-2
