167738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4alfa-aril-transz-dekahidro-izokinolinok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VII. 19. (DU—206) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972. VII. 20. (273 806), 1973. VI. 1. (365 843) Közzététel napja: 1975. VII. 28. Megjelent: 1976. XII. 31. 167738 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 35/02 '\. ""^L;. Feltalálók: Brittelli David Ross kutatóvegyész, Ripka William Charles kutatóvegyész, Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 4a-aril-transz-dekahidro-izokinolinok előállítására i A találmány tárgya eljárás új 4a-aril-transz-dekahidro-izokinolin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatban fájdalomcsillapítókként és/vagy altató-ellenes hatóanyagokként alkalmazhatók. A találmány szerint előállítható vegyületekéhez hasonló szerkezetű N-metil-4a-fenil-cisz-dekahidro-izokinolin (más néven N-metil-10-feniJ-dekahidro-izokinolin) előállítását a J. Am. Chem. Soc. 72, 712 (1950) közlemény ismerteti. E közlemény szerint a vegyület csekély fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. A találmány szerinti eljárással (VIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő — ahol R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport, benzil-cso-port, fenetil-csoport vagy —CH2 —CH (CH) 2n általános képletű cikloalkilmetil-csoport, ahol n értéke 2 és 5 közötti egész szám, A jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, és Árjelentése adott esetben hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport. A (VIII) általános képletű vegyületekben R1 például metil-, etil-, propil-, butil-, hexil-, ciklopropilmetil-, ciklobutilmetil- vagy ciklohexilmetil-csoportot jelenthet, míg Ar például fenil-, 3-hidroxi-fenil-, vagy 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, csoport lehet. A (VIII) általános képletű 4a-aril-transz-dekahidroizokinolin-s'zármazékok a 6-os helyzetű szubsztituens jellegétől függően különböző sztereoizomereket képezhetnek, továbbá különböző optikai izomerek formájában képződhetnek. Térszerkezeti okokból a teljes (VIII) általános képletű molekula aszimmetrikus, azaz d és 1 konfigurációjú optikai izomereket képez. A (VIII) általános képletű vegyületek rendszerint racém elegyek 5 formájában képződnek, amelyek ismert módszerekkel rezolválhatók (lásd például Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, 1962, 31. oldal). A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként 2-ciano-3-aril-3-karbalkoximetil-10 -ciklohexéneket használunk fel. E vegyületek a már idézett J. Am. Chem. Soc. 72, 712 (1950) szakcikkben ismertetett eljárással állíthatók elő; a szakcikk a 2--ciano-3-fenil-3-karbetoximetil-ciklohexén előállítását írja le. A kiindulási anyagok előállítását az 1. példa 15 A) lépésében részletesen ismertetjük. A találmány szerinti eljárás első lépésében a 2-ciano-3-aril-3-karbalkoximeti)-ciklohexén-származékokat rövidszénláncú alkanol, például etanol jelenlétében sósavval reagáltatjuk, és így 4a-aril-l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,-20 7-oktahidro-izokinolinokat állítunk elő (lásd például az 1. példa B) lépését). Ez az új termékekhez vezető, újtípusú reakció a találmány szerinti szintézis kulcslépése. Az új l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolin-származékokban a kondenzált gyűrűk egymáshoz vi-25 szonyítva olyan konformációban helyezkednek el, hogy a 8,8a kettős kötés utólagos telítése során a vegyületek transz-dekahidro-izokinolinokká alakulnak. Az új l,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidro-izokinolin-származékokat ezután többlépéses szintézissel a kí-30 vánt (VIII) általános képletű vegyületekké alakítjuk. 167738 1
