167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
167726 9 10 például pirrolidino- vagy piperidinocsoport, oxa-(rövidszénláncú)-alkilénamino-, például morfolinocsoport, hidroxiamino-, hidrazino-, 2-(rövidszénláncú)-alkilhidrazino vagy 2,2-di-(rövidszénláncú)-alkilhidrazino-, például metilhidrazino- vagy 2,2-dimetilhidrazino-csoport. Az R3 rövidszénláncú alkilcsoport főleg egy 1—7, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy szek-butil-csoport, R3 rövidszénláncú alkenilcsoport, például az allilcsoport. Adott esetben szubsztituált R3 fenil-(rövidszénláncú) alkil-csoport elsősorban egy adott esetben szubsztituált l-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, mely 1—3, adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmaz, például a benzil- vagy difenilmetilcsoport, ahol szubsztituensként például észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportok, például halogénatomok, például fluor-, klór- vagy brómatom, vagy rövidszénláncú alkoxicsoportok, például metoxicsoport jönnek figyelembe. Egy R3 rövidszénláncú alkanoilcsoport, például az acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, R3 adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, például a benzoilcsoport vagy észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportokkal, például halogénatomokkal, például fluor- vagy klóratommal, vagy rövidszénláncú alkoxicsoportokkal, például metoxi- vagy etoxicsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoportokkal, például metilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport. Egy R3 rövidszénláncú alkoxikarbonil* csoport például a metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport. Sók az olyan I általános képletű vegyületek sói, melyek karboxil-, szulfo- vagy foszfonocsoportot tartalmaznak. Ilyen sók elsősorban a fém- vagy ammóniumsók, például az alkálifém- és alkáliföldfém-, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal alkotott ammóniumsók, ahol sóképzésre elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás és aralifás primer, szekunder vagy tercier mono-, di- vagy poliaminok, valamint heterociklusos bázisok jönnek számításba. Ilyen aminők például a rövidszénláncú alkilaminok, például a trietilamin, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például a 2-hidroxietilamin, például a 2-hidroxietilamin, bisz-(2-hidroxietil)-amin vagy tri-(2-hidroxietil)-amin, karbonsavak bázikus alifás észterei, például a 4--aminobenzoesav-2-dietilamino-etilészter, rövidszénlánláncú alkilaminok, például az 1-etil-piperidin, cikloalkilaminok, például a biciklohexilamin, vagy benzilaminok, például az N,N'-dibenzil-etiléndiamin, valamint piridin-típusú bázisok, például a piridin, kollidin és kinolin. Azok az I általános képletű vegyületek, melyek bázikus csoportokat tartalmaznak, savaddíciós sókat, például szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például trifluorecetsavval vagy 4-metilfenilszulfonsawal alkotott savaddíciós sókat is képezhetnek. Azok az I általános képletű vegyületek, melyek egy savas és egy bázikus csoportot is tartalmaznak, belső sóként, azaz ikerionos formában is állhatnak. A találmány szerinti előállított új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, ezenkívül ilyen hatású egyéb vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók. Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben például RXA egy gyógyászatilag aktív 6ß-amino-penam-3-karbonsav- vagy 7ß-amino-3--cefem-4-karbonsav-N-acilszármazékban előforduló Ac acilcsoportot jelent és R^ hidrogénatom, vagy R±A és R^ együttesen egy 2-helyzetben előnyösen például egy aromás vagy heterociklusos csoporttal, 4-helyzetben 5 pedig előnyösen például két rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal szubsztituált l-oxo-3-aza-l,4--butilén-csoport, R2 hidroxilcsoport vagy egy, a karbonilcsoporttal együtt fiziológiás körülmények között könnyen hasítható észterezett karboxilcsoportot alkotó 10 R2 A éterezett hidroxilcsoportot jelent, és R 3 a fent megadott jelentésű, ahol az RX A acilcsoportban adott esetben jelenlevő funkciós csoportok, például amino-, karboxil-, hidroxi- és/vagy szulfoncsoportok általában szabad alakban állnak, vagy az ilyen, sóképző csoportokat tar-15 talmazó vegyületek sói parenterális és/vagy orális adagolás esetén mikroorganizmusok, például Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes és Didococcus pneumoniae ellen (például egerekbe orálisan 0,001—0,02 g/kg dózisban 20 adagolva) és Gram-negatív baktériumok, például Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri és Proteus mirabilis ellen (például egerekbe orálisan vagy szubkután 0,001—0,15 25 g/kg dózisban adagolva), főleg penicillin-rezisztens törzsekkel szemben kis toxicitás mellett voltak hatásosak. Az új vegyületek ezért például antibiotikus hatású készítményekként, megfelelő fertőzések kezelésére alkalmazhatók. 30 Azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R3 a fent megadott jelentésű, R X A egy gyógyászatilag hatékony 6ß-amino-penam-3-karbonsav- vagy 7(3-amino-3-cefem-4-karbonsav-N-acilszármazékban előforduló acilgyöktől eltérő amino védő-csoport, és Rxb hidrogén-35 atom, vagy RX A és R x b együttesen egy 2-helyzetben előnyösen például aromás vagy heterociklusos csoporttal, 4-helyzetben pedig például két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal szubsztituált 1-oxo-3-aza-l,4-butiléncsoporttól eltérő, kétértékű aminové-40 dő-csoportot alkot, és R2 jelentése hidroxilcsoport, vagy RX A és Rj 6 az előzőekben megadott jelentésű, R 2 a karbonilcsoporttal együtt könnyen hasítható, védett karbonilcsoportot alkotó csoport, ahol az így védett karboxilcsoport egy fiziológiás körülmények között hasít-45 ható védett karboxilcsoporttól eltérő jelentésű, és R3 a fentiekben megadott, értékes közbenső termékek, melyek egyszerű módon, például a későbbiekben leíran, dó módszerekkel gyógyászatilag hatékony vegyületekké alakíthatók át. 50 Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, melyekben RXA jelentése egy (A) általános képletű fermentációval, vagy bioszintézissel, félszintetikusan vagy totálszintézissel előállítható, főleg gyógyászatilag aktív, például igen aktív 6ß-amino-penam-3-karbonsav-55 vagy 7 ß-amino-3-cefem-4-karbonsav-N-acilszarmazekban előforduló acilcsoport, ahol az A általános képletben R1, R n , R ln és n elsősorban a fentiekben előnyösként megadott acilcsoportoknak megfelelő jelentésű, és Rj" hidrogénatomot jelent, vagy Rf és R-," együttesen 60 egy 2-helyzetben a fentiekben megadott módon, például fenilcsoporttal és 4-helyzetben előnyösen például két rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal szubsztituált l-oxo-3-aza-l,4-butiléncsoportot alkot, és R2 A adott esetben, előnyösen «-helyzetben például adott 65 esetben szubsztituált ariloxi-, például rövidszénláncú 5
