167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására
53 167726 54 mon (szilikagélen, jódgőzzel előhíva) 0,20—0,30 Rf értéket ad, n-butanol-ecetsav-víz 67 : 10 : 23 rendszerben, ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xr 16. példa = 265 mji.. Kitermelés: 0,065 g. 0,5 g 3-metoxi-7ß-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsavat tartalmazó szárazampullákat a következőképpen állítunk elő: Összetétel (1 ampullára): 3-metoxi-7ß-fenilacetilamino-3-cefem-4--karbonsav mannit 0,5 g 0,05 g A 3-metoxi-7 ß-fenilacetilamino-3-cefem-4-karbonsav és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákba töltjük és liofilizáljuk, majd lezárjuk és ellenőrizzük. 17. példa 0,5 g, a 3-metoxi-7ß-(D-a-fenilglicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sót tartalmazó szárazampullákat a következőképpen állítunk elő: Összetétel (1 ampullára számítva): 3-metoxi-7ß-(D-a-fenüglicil-amino)-3--cefem-4-karbonsav belső só 0,5 g mannit 0,05 g. A 3-metoxi-7 ß-(D-a-fenilglicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sóját és a mannitot tartalmazó steril vizes oldatot 5 ml-es ampullákban aszeptikus körülmények között liofilizáljuk, majd az ampullákat lezárjuk és ellenőrizzük. 18. példa 0,25 g 3-metoxi-7 ß-(D-a-fenilglicil-amino)-3-cefem-4--karbonsavat tartalmazó kapszulákat a következőképpen állítunk elő: 10 15 20 25 30 35 Összetétel: 4000 kapszulára 3-metoxi-7ß-(D-a-fenilglicil-amino)-3--cefem-4-karbonsav belső só 250,000 g kukoricakeményítő 50,000 g polivinilpirrolidon 15,000 g magnéziumsztearát 5,000 g etanol tetszés szerint 19, példa 256,3 g 3-metoxi-7ß-(D-a-terc-butiloxikarbonilamino-«-fenil-acetilamino)-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetilészterhez 250 ml anizol és 1200 ml metilénklorid elegyét adjuk és 0° hőmérsékleten 1200 ml, 0°-ra hűtött trifluorecetsavval kezeljük. Az elegyet 30 percig 0°-on állni hagyjuk, és a reakcióelegyet 15 perc alatt 12 000 ml 0°ra előrehűtött dietiléter-petroléter (1 : 1) eleggyel hígítjuk. A 3-metoxi-7ß-(D-a-fenilglicilamino)-3-cefem-4--karbonsav kivált trifluoracetátját leszűrjük, dietiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és 1900 ml vízben oldjuk. A sárgás színeződést okozó szennyeződések eltávolítására az anyagot 900 ml etilacetáttal mossuk, a szerves mosófolyadékot döntjük és a vizes oldat (pH kb. 1,5) pH-értékét 20%-os metanolos trietilaminoldattal 4,5-re állítjuk. A 3-metoxi-7ß-(D-«-fenilglicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sója dihidrátként színtelen prizmás alakban kristályosodik ki. Az elegyhez 1800 ml acetont adunk és 2 órás 0°-on történő keverés után szűrjük. Op.: 175—177° (bomlás közben), [a]^ = + 138° ±1° (c = 1, 0,1 n sósavban), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatban) : X raax = 265 mpt, (e = 6500), infravörös abszorpciós spektrum (ásványi olajban): jellemző sávok 2,72, 2,87, 3,14, 3,65, 5,68, 5,90, 6,18, 6,27, 6,37, 6,56, 6,92, 7,16, 7,58, 7,74, 8,12, 8,30, 8,43, 8,52, 8,65, 8,95, 9,36, 9,55, 9,70,10,02,10,38,10,77,11,70,12,01,12,15,12,48,12,60, 12,87, 13,45 és 14,30 [i-nál. Kitermelés: 124 g. Mikroanalízis: számított: C 48,11%, H 5,30%, N 10,52% S 8,03% mért: C 47,86% H 5,27% N 10,47% S 8,00%. 40 45 A 3-metoxi-7 ß-(D-a-fenilglicil-amino)-3-cefem-4-karbonsavat és a keményítőt összekeverjük, és a polivinilpirrolidon 50 g etanollal készített oldatával megnedvesítjük. A nedves masszát 3 mm lyukméretű szitán áttörjük, és 45°-on szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukméretű szitán törjük át, és 5 g magnéziumsztearáttal keverjük. A keveréket 0 nagyságméretű kapszulákba töltjük 0,320 g-onként. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű 0-szubsztituált 7ß-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav-vegyületek, vagy az ilyen sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóinak előállítására, mely képletben Rf jelentése (A) általános képletű acilcsoport, ahol n értéke 0 vagy 1, és ha n értéke 0, R1 jelentése hidrogénatom, vagy egy, adott esetben 1-helyzetben adott esetben védett aminocsoporttal szubsztituált 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, aciloxicsoporttal és/vagy 50 halogénatommal szubsztituált fenil-, naftilvagy tetrahidronaftilcsoport, adott esetben rövidszénláncú alkil-, fenilcsoporttal és/vagy halogénfenilcsoporttal szubsztituált 4-izoxazolil-csoport, vagy egy adott esetben halogénato-55 mot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal N-szubsztituált aminocsoport; vagy ha n értéke 1 és R1 jelentése egy adott esetben halogénatommal, adott esetben hidroxil-, aciloxi-60 csoportot és/vagy halogénatomot tartalmazó feniloxicsoporttal, vagy adott esetben védett amino- és/vagy karboxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, egy rövidszénláncú alkenilcsoport, egy adott esetben acilezett 65 hidroxilcsoportot, halogénatomot, adott eset-27
