167726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7-amino-3-CEFEM-3-OL-4-karbonsav-származékok előállítására

33 167726 34 szénláncú alkilfenil-, például 4-metilfenil-csoport lehet. Ilyen triazénvegyületek például a következő vegyületek lehetnek: 3-aril-l-(rövidszénláncú)-alkil-triazének, például a 3-(4-metilfenil)-l-metil-triazén, 3-(4-metilfenil)-1-etil-triazén, 3-(4-metilfenil)-l-n-propil-triazén vagy 3-(4-metilfenil)-l-izopropil-triazén, 3-aril-l-(rövidszénláncú)-alkenil-triazének, például a 3-(4-metilfenil)-allil-triazén, 3-aril-l-fenil-(rövidszénláncú)-alkil-triazének, például a 3-(4-metilfenil)-l-benzil-triazén. Ezeket a reagenseket általában inert oldószerek, például adott esetben halogénezett szénhidrogének, vagy éterek, például benzol, vagy oldószerelegyek jelenlétében végezzük, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy előnyösen magas hőmérsékleten, például 20 és 100 C° közötti hőmérsékleten, kívánt esetben zárt edényben és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. Az olyan II általános képletű enolésztereket, melyekben R3 acilcsoportot jelent, bármely, az enolcsoport észterezésére alkalmas eljárással előállíthatjuk. így előnyösen az acilcsoportnak megfelelő R3

—OH általános képletű karbonsavat vagy annak reakcióképes savszármazékát, főleg a megfelelő anhidridet (ideértendők a karbonsavak belső anhidridjei, azaz a ketének, vagy a karbamin- vagy tiokarbaminsavak belső anhidridjei, azaz az izocianátok vagy izotiocianátok, továbbá a vegyes anhidridek, például a halogénhidrogénsavakkal, például hidrogénfiuoriddal vagy sósavval, hidrogéncianiddal, halogénhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel, például klórhangyasav-etilészterrel vagy -izobutilészterrel, vagy triklórecetsavkloriddal alkotott vegyes anhidridek, azaz a megfelelő halogenidek, például fluoridok vagy kloridok, továbbá pszeudohalogenidek, például a karbonsavaknak megfelelő cianokarbonil-, valamint rövidszénláncú alkoxikarboniloxikarbonil-, például etoxi-karboniloxikarboniloxi- vagy izobutiloxikarboniloxikarbonilvegyületek is), vagy aktivált észtert, például a vinilogén alkoholokkal (azaz enolokkal) alkotott aktivált észtereket, például rövidszénláncú alkánkarbonsavaknak vinilogén rövidszénláncú alifás alkoholokkal alkotott észtereit, például az ecetsav-izopropenilésztert használjuk, mikoris kívánt esetben egy megfelelő kondenzálószer, jelenlétében, savak használata esetén például karbodiimidvegyületek, például diciklohexilkarbodilmid, vagy karbonilvegyületek, például diimidazolilkarbonil jelenlétében, reakcióképes savszármazékok használata esetén például bázikus szerek, például tri-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például trietilamin, vagy heterociklusos bázisok, például piridin jelenlétében, vinilogén alkoholokkal alkotott észterek alkalmazása esetén pedig egy savas szer, például egy ásványi sav, például kénsav, vagy egy erős szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében dolgozunk. Az acilezési reakciót oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében vagy anélkül végezhetjük, hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítéssel, kívánt esetben zárt edényben, és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában. Alkalmas oldószerek például az adott esetben szubsztituált, főleg adott esetben klórozott alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, például a benzol vagy toluol, mikoris az észterezőszert, például ecetsavanhidridet is használhatjuk hígítószerként. A fenti észterezési és éterezési reakciók során az alkalmazott III általános képletű vegyülettől és a reakciókörülményektől függően a II általános képletű vagy I általános képletű vegyületet — mely ugyancsak keletkezhet — vagy azok elegyét kaphatjuk. Ez utóbbi akkor keletkezik, ha például nehézfém- vagy króm-II-vegyületekkel szennyezett III általános képletű vegyületeket használunk, vagy ha azokat az V általános képletű 5 vegyületekből történő előállításuk során nem izoláltuk és megfelelően szennyezett VI általános képletű vegyületeket használtunk, vagy a reakciót bázikus körülmények között végeztük. A keletkezett elegyeket az ismert módon, például megfelelő elválasztási módszerekkel, 10 például adszorpcióval és frakcionált elucióval, kromatográfiával (oszlop-, papír- vagy vékonyrétegkromatográfiával), megfelelő adszorpciós szerek, például • szilikagél vagy alumíniumoxid és eluensek alkalmazásával, valamint frakcionált kristályosítással, oldószeres meg-15 oszlatással stb. választhatjuk szét. Az így nyert II általános képletű vegyületeket az I általános képletű vegyületeknél leírt módon más II általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. A fenti eljárások során, valamint az adott esetben 20 elvégezhető utólagos eljárások során kívánt esetben a reakcióban részt nem vevő szabad funkciós csoportokat a III általános képletű vegyületekben, illetve a keletkezett II általános képletű vegyületekben, az előzőkben, a II általános képletű cefem-vegyületeknek I általános 25 képletű 3-cefem-vegyületekké történő átalakításánál leírt módszerekkel ismert módon védhetjük, majd kívánt esetben utólag felszabadíthatjuk. A II általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként használt III általános képletű vegyü-30 leteket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyületben, mely képletben R2 előnyösen hidroxilcsoport, vagy egy R^ csoport is lehet, ahol R2

a fentiekben megadott, az acetiloximetilcsoportot például enyhén bázikus közegben, például 9—10 pH értékű 35 nátriumhidroxidoldatban végzett hidrolízissel, vagy egy megfelelő észterázzal, például Rhizobium trifolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum vagy Bacillus subtilis megfelelő enzimével kezelve hidroximetilcsoporttá alakítjuk, egy szabad -C( = O)—R2 karboxilcsoportot 40 megfelelő módon funkcionálisan kiképzünk, például egy diazovegyülettel, például difenildiazometánnal kezelve észterezünk, és a hidroxilcsoportot például egy halogénező-, például klórozószerrel, példul tionilkloriddal, vagy egy jódozószerrel, például N-metil-N,N'-45 -diciklohexil-karbodiimidiumjodiddal kezelve halogénmetil-, például klórmetil-, illetve jódmetilcsoporttá alakítunk. A klórmetilcsoportot vagy közvetlenül, például egy megfelelő króm-II-vegyülettel, például egy szervetlen vagy szerves króm-II-sóval, például króm-II-klorid-50 dal vagy króm-II-acetáttal megfelelő oldószerben, például dimetilszulfoxidban kezelve, vagy indirekt módon, jódmetilcsoporton keresztül (melyet a klórmetilvegyületnek fémjodiddal, például nátriumjodiddal megfelelő oldószerben, például acetonban végzett kezelésével 55 állítunk elő), a keletkezett jódmetilvegyületet egy megfelelő redukálószerrel, például cinkkel ecetsav jelenlétében kezelve alakíthatjuk át a metiléncsoporttá. A metiléncsoportot egy VI általános képletű vegyületben, melyet az V általános képletű vegyületekből elektrokémiai 60 redukcióval vagy króm-II-sókkal vagy alumíniumamalgámmal végzett redukcióval is nyerhetünk, oxidatív úton alakítjuk ki. A VI általános képletű kiindulási anyagban a metiléncsoport oxidatív lehasítását a 3-helyzetben oxocsoport 65 kialakításával, előnyösen ózonos kezeléssel egy ozonid-17