167684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenilszármazékok előállítására
167684 7 8 Doepfner és Cerletti módszerével [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958)] mértük. 120—150 g-os hím FW 49 jelű patkányoknak az ödéma kiváltása előtt 30 perccel nyelőcsőszondán beadtuk a vizsgált anyagokat. Az ödéma kiváltása után 5 órával összehasonlítottuk a vizsgálati anyaggal kezelt állatoknál és a látszólag kezelt állatoknál mért duzzanat értékeket. A különböző nagyságú adatokkal elért százalékos gátlási értékek grafikus extrapolálásával meghatároztuk azt az adagot, amely a duzzanat 35%-os csökkenését idézte elő. (ED35). 10 Azoknak az állatoknak a százalékos arányából, amelyek különböző nagyságú adagok hatására legalább egy fekélyt kaptak, Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949)] meghatároztuk az ED50 értékét. d) Akut toxicitás Az LD50 értékét 135 g átlagos súlyú, egyenlő arányú hím és nőstény FW 49 jelű patkányokon határoztuk meg. A vegyületeket tilózban eldörzsölve adtuk be. b) Karragenin-ödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Winter és munkatársai [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544 (1962)] módszere szerint 0,05 ml 1%-os karragenin 0,85%-os nátriumklorid-oldatban tartalmazó szubplantáris injekcióval váltottuk ki. A vizsgált anyagokat az ödéma kiváltása előtt 60 perccel adtuk be. Az ödémagátló hatás értékelésére az ödéma kiváltása után 3 órával mért értékeket alkalmaztuk. További részletek megegyeznek a kaolin-ödémánál ismertetettekkel. c) Fekélyt okozó hatás A fekélyt okozó hatást 130—150 g súlyú vegyesivarú (1: 1) FW 49 jelű patkányokon vizsgáltuk. Az állatoknak nyelőcsőszondán három egymást követő napon, naponta egyszer adtuk be a vizsgált anyagot tilózban eldörzsölve. Az utolsó beadás után 4 órával az állatokat leöltük, és a gyomor és a vastagbél nyálkahártyáján megvizsgáltuk az okozott fekélyeket. Az LD50 értékét a különböző adagok hatására 14 na-15 pon belül elpusztult állatok százalékos arányából Litchfield és Wilcoxon módszerévél [J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949)] számítottuk ki. e) A terápiás szélesség mértékéül szolgáló terápiás 20 indexet a fekélyt okozó hatásnál mért ED50 , illetve a patkányokon perorálisan meghatározott LDS0 és a patkányokon vizsgált antiexszudatív hatás (a kaolinödéma és a karragenin-ödéma vizsgálat átlagértéke) ED35 hányadosából számítottuk ki. 25 A felsorolt vizsgálatoknál kapott eredményeket a következő táblázat szemlélteti. Az említett vegyületek antiflogisztikus hatása felülmúlja az ismert fenilbutazonét. 30 A vegyületek toxicitása és fekélyt okozó hatása nem fokozódik olyan mértékben, ami a gyulladást mérséklő hatás növekedésével várható lenne. A kapott kedvező terápiás indexek alapján várható, hogy a vegyületeknek lényegesen kedvező terápiás szélességük van, mint 35 a fenilbutazonnak. Kaolin-ödéma P.O. ED„, mg/kg Karragenin ödéma P.O. EDSÍ , mg/kg Átlagérték EDas mg/kg Akut toxicitás Terápiás index Vegyület Kaolin-ödéma P.O. ED„, mg/kg Karragenin ödéma P.O. EDSÍ , mg/kg Átlagérték EDas mg/kg LD„ mg/kg Megbízhatósági határok 95 %-os valószínűségnél Toxikus és antiexszudatív hatás viszonya, LDS ,/ED, 6 fenilbutazon A B C 58 17,0 20,0 69 8,5 13,0 17 63,5 12,75 16,5 17* 864 825 1530 >1600 793—942 625—1689 1040—2250 * * 13,6 64,7 92,7 >94,1 * csak karragenin-ödéma; ** 1600 mg/kg adagnál 10 állat közül egy pusztult el. Átlagérték, EDaí mg/kg Fekélyt okozó hatás Terápiás index Vegyület Átlagérték, EDaí mg/kg ED„(U) Megbízhtósági határok 95 %-os valószínűségnél mg/kg Fekélyt okozó és antiexszudatív hatás viszonya EDso (U)/ED a5 fenilbutazon 63,5 106 1,67 A 12,75 30,5 16,94—54,90 2,39 B 16,5 61 40,66—91,50 3,70 C 17* 36,6 23,61—56,73 2,15* * csak karragenin-ödémából
