167684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenilszármazékok előállítására
5 167684 6 d) Olyan I általános képietű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rx a már megadott jelentésű, és R 3 hidrogénatomot jelent, egy XI általános képietű szerves fémvegyületet — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — formaldehiddel vagy paraformaldehiddel reagáltatunk. A reakciót a Grignard-reakció szokásos oldószereiben, például éterben, amilyen a dietiléter vagy dioxán, szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Azokat az I általános képietű vegyületeket, amelyek képletében R3 bázisos nitrogénatomot tartalmaz, ismert módon szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, ecetsavat, borkősavat vagy fumársavat használhatunk. Az 1 116 435 számú brit szabadalmi leírás eljárást ismertet a 2-(4-bifenilil)-alkoholok előállítására. Azokat a kiindulási anyagként használt III általános képietű vegyületeket, amelyek képletében Y egy CH3 I —C—CH2— csoportot jelent, és R x és R 3 a fenti jelen-I OH tésűek, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy XII általános képietű ketont metilmagnéziumhalogeniddel reagáltatunk. Ha a XII általános képietű ketonban R3 jelentése megegyezik R3 jelentésével, akkor olyan III általános képietű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent. Azokat a III általános képietű vegyületeket, amelyek képletében Y —C = CH2 — csoportot és R3 hidrogénatomot jelent, olyan III általános képietű vegyületekből, CH3 I amelyek képletében Y —C—CH2— csoportot és R3 I. OH hidrogénatomot jelent, vízlehasítással állíthatjuk elő. Vízlehasítószerként elsősorban tercier szerves bázisok hidrogénhalogenid sóit használhatjuk. Tercier szerves bázisként például piridint, alkilpiridineket, N,N-dialkilanilineket vagy N-alkilpiperidineket használhatunk. A hidrogénhalogenid hidrogénklorid vagy hidrogénbromid lehet. Vízlehasítószerként különösen előnyös a piridinhidroklorid. A reakciót oldószer nélkül végezhetjük, de számos esetben oldószer használata előnyös lehet. A III általános képietű vegyületet, amelynek kép-CH3 I létében Y —C—CR,— csoportot és R3 hidrogénatomot I OH jelent, a vízlehasító szerrel 100 és 200 C° között melegítjük. Oldószerként például toluolt, xilolt vagy o-diklórbenzolt használhatunk. A II általános képietű kiindulási vegyületeket például olyan III általános képietű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő, amelyek képletében X —C = CH— cso-I CH3 portot jelent, ha B halogénatomtól eltérő jelentésű. A redukciót például katalitikusan végezhetjük, és katalizátorként nemesfém-oxidot, így platinaoxidot használhatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, például metanolban vagy etanolban, előnyösen 20 és 100 C° 5 között, és kissé emelt nyomáson, például 2—10 att-n végezzük. Azokból a III általános képietű vegyületekből, CH3 I amelyek képletében Y —C—CH— csoportot és B hid-10 roxilcsoportot jelent, kívánt esetben olyan III általános képietű vegyületek állíthatók elő, amelyek képletében B halogénatomot vagy aciloxicsoportot jelent, irodalomból ismert módszerek alkalmazásával. A kiindulási anyagként használt és a IV általános kép-15 let keretébe tartozó karbinolokat a II általános képietű vegyületek — ebben a képletben Rx és B a fenti jelentésűek — redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót komplex hidridekkel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel, lítiumbórhidriddel vagy alkoxialumíniumhidri-20 dekkel, például nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidroalumináttal végezhetjük, de nátriumbórhidrid is használható. A IVb, V, VI, VII, VIII és IX általános képietű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek vagy az iro-25 dalomban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. A X általános képietű szimmetrikus karbonsavanhidridek szintén ismertek az irodalomból vagy irodalmi eljárásokkal könnyen előállíthatók, a X általános képietű alkánsav-hangyasavhidrideket különböző módszerekkel állít-30 hatjuk elő, például jól előállíthatók R. Schijf és W. Stevens, Rec. Trav. chim. Pays—Bas 85, 627 (1966) módszerével. A IVa általános képietű kiindulási vegyületeket például IV általános képietű karbinoloknak foszforhalo-35 genidekkel, például foszfortribromiddal végzett reakciójával állíthatjuk elő. A XI általános képietű kiindulási vegyületek alapjául szolgáló halogén vegyületeket irodalomból ismert módszerekkel analóg módon, például a megfelelő karbino-40 lókból állíthatjuk elő. Az I általános képietű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban jó gyulladást mérséklő hatásuk van. Abszolút gyulladást mérséklő hatásuk és toxicitásuk 45 megállapítására például a következő vegyületeket vizsgáltuk : A 3-(2-fluor-4-bifenilil)- 1-butanol, B izonikotinsav-[3-(2-fluor-4-bifenílil)- l-butil]-észter-hidroklorid és 50 C 3-(2-klór-4-bifenilil> 1-butanol. A vegyületek antiexszudatív hatását vizsgáltuk patkány hátsó mancsán kiváltott kaolin-ödémával és karragenin-ödémával szemben, valamint fekélyt okozó hatásukat és akut toxicitásukat határoztuk meg perorá-55 lisan patkányokon fenilbutazonnal (3,5-dioxo-l,2-difenil-4-n-butilpirazolidin) összehasonlítva. 60 a) Kaolin-ödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Hillebrecht módszerével [Arzneimittel— Forsch. 4, 607 (1954)] 0,05 ml 10%-os kaolin szuszpenziót 0,85%-os nátriumklorid-oldatban tartalmazó szub-65 plantaris injekcióval váltottuk ki. A mancs vastagságát 3
