167672. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-metano- 3,11-propano-3-benzazocin- származékok előállítására
3 167672 4 (II) általános képletű vegyület súlyára számítva általában 1—100-szoros, előnyösen kb. 10—50-szeres mennyiségben alkalmazhatunk. A reakciót szükség esetén iners szerves oldószer (pl. benzol, toluol, hexán vagy széndiszulfid stb.) jelenlétében végezhetjük el. Az iners szerves oldószert általában a (II) általános képletű tetrahidro-piridin súlyára számítva kb. 10-100-szoros előnyösen kb. 5—50-szeres mennyiségben alkalmazhatjuk. A reakciót általában kb. 10-200 C -on hajthatjuk végre. Foszforsav-foszforpentoxid-elegy esetében a reakció 90-200 C°-on, előnyösen kb. 100-160 C°-on hajtható végre. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet a szokásos módszerekkel dolgozhatjuk fel kristályos termék előállítása céljából. Olajos termék képződése esetén a reakcióelegyet vákuumdesztülációnak vagy oszlopkromatografálásnak vethetjük alá. Az olajos terméket továbbá ásványi vagy szerves savakkal is kezelhetjük, majd a kapott savaddiciós sót átkristályosíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sói általában gyógyászatilag alkalmas sók lehetnek. A sóképzéshez pl. az alábbi savak alkalmazhatók: szerves savak, szervetlen savak (beleértve a szervetlen csoportot tartalmazó szerves savakat) vagy szerves fémsavak, így pl. hangyasav, ecetsav, izovajsav, a-merkapto-propionsav, trifluor-ecetsav, almasav, fumársav, maleinsav, nikotinsav, ciklaminsav, citidilsav, guanilsav, borostyánkősav, giutaminsav, borkősav, oxálsav, inozinsav, piroszőlősav, citromsav, tejsav, glikolsav, glükonsav, szaccharinsav, aszkorbinsav, penicillánsav, benzoesav, ftálsav, szalicilsav, 3,5-dinitro-benzoesav, kólsav, 2-piridin- karbonsav, antranilsav, 3-hidroxi- 2-naftalinsav, pikrinsav, kininsav, tropasav, 3-indolil-ecetsav, barbitursav, szulfaminsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, izetionsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, savas gyanták, metánfoszforsav, butilarzonsav, hidrogénfluorid, sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, perklórsav, kénsav, foszforsav, foszfowolframsav, molibdénsav, foszfomolibdénsav stb. A savaddiciós sókat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy az (I) általános képletű 3-benzazocin- származékot vízben vagy megfelelő szerves oldószerben kb. 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten a megfelelő savval reagáltatjuk. Amennyiben a reakció nem játszódik le simán, enyhe melegítés előnyös. Az (I) általános képletű 3-benzazocin-származékot és a savat ekvimoláris arányban alkalmazhatjuk, vagy az egyik komponenst kis feleslegben adagolhatjuk. A reakcióközegben nem oldódó savaddiciós sókat szűréssel izolálhatjuk. Az oldható savaddiciós sók elkülönítése a reakcióközeg eltávolításával történhet. Az (I) általános képletű 3-benzazocin-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot parenterális vagy orális adagolásra alkalmas vagy bármely szokásos készítmény alakjában formulázhatjuk (pl. tabletta, kapszula, porkeverék, szuszpenzió, oldat, szirup, stb.). Értékesek a nyújtott hatású készítmények, melyek a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A dozírozás a kezelt betegtől függ és általában kb. napi 1—50 mg. Az (I) általános képletű 3-benzazocin-származékok előnyös képviselői az alábbi származékok. 1,2,3,4,5,6-hexahidro- 6,8,11,12,12-pentametil-2,6-metano- 3,ll-propano-3-benzazocin; 1,2,3,4,5,6-hexahidro- 6,11,12-trimetil- 12-etil-2,6-metano- 3,ll-propano-3-benzazocin; 1,2,3,4,5,6-hexahidro- 6,11,12,12,13-pentametil-5 2,6-metano- 3,11-propano- 3-benzazocin; 1,2,3,4,5,6-hexahidro- 6,12,12-trimetil- 2,6-metano-3,11 -propano- 3-benzazocin; 1,2,3,4,5,6-hexahidro- 4,6,12,12-tetrametil- 2,6-metano-3,11-propano-3-benzazocin; 10 1,2,3,4,5,6-hexahidro- 5,6,11,12,12-pentametil-2,6-metano- 3,11-propano- 3-benzazocin; 1,2,3,4,5,6-hexahidro- 6-fenil-12,12-dimetil- 2,6-metano- 3,11-propano- 3-benzazocin stb. Az (I) általános képletű vegyületek racém vagy 15 optikailag aktív alakban lehetnek jelen. A «cérnátokat önmagukban ismert módszerekkel rezolválhatjuk pl. oly módon, hogy a racemátot megfelelő iners oldószerben oldjuk, optikailag aktív savval reagáltatjuk, a diasztereomer sópárt szétválasztjuk (pl. eltérő 20 oldhatóság alapján), majd a sóból az optikailag aktív (I) általános képletű bázist bázikus ágenssel történő kezeléssel felszabadítjuk. Optikailag aktív savként pl. d- és 1-a-bróm- kámforszulfonsavat, d- és 1-borkősavat, d- és 1-benzoil-borkősavat, d- és 1-diacetil-borkő-25 savat, d- és 1-monometil-tartarátot, d- és 1-almasavat, d- és 1-mandulasavat, kininsavat, glutaminsavat stb, alkalmazhatunk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak és optikailag aktív enantiomerjeinek 30 előállítására egyaránt kiterjed. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű tetrahidro-piridin-származékok ismert vegyületek [J.Org.Chem. 19, 1432 (1954); ibid, 24,1435 (1959); ibid, 27,245(1962); ibid. 2J, 2144 0962); 35 ibid. 28, 2470 (1963); J.Med-Chem. 7, 410 (1964); ibid. £563 (1965); ibid. 8,. 694 (1965)]. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek ismert analgetikumoknál (pl. pentazocin vagy kodein) erősebb analgetikus hatással rendelkez-40 nek. A kísérletet egéren a rángatódzó teszt szerint végezzük el. A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze; 45 60 Teszt vegyület ED5 o mg/kg s.c. l,2,3,4,5\6-hexahidro-6,12,12-5" trimetil-2,6-metano-3,ll-propano-3-benzazocin l,2,3,4,5,6-hexahidro-6-ll,12--trimetü-12-etil-2,6-metano-3,ll-propano-3-benzazocin Pentazocin Kodein 4,2 4,5 17,5 14,0 65 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
