167664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzo (a, d) cikloheptenil-2-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. III. 01. (RO-771) Elsőbbsége: Franciaország, 1973. X. 19. - 73-37404 Közzététel napja: 1975. V. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. 167664 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/08 Feltaláló: Brunei Jean-Paul, vegyészmérnök, Cretcil (Val-de-Marne), Cometti André, vegyészmérnök, Párizs, Franciaország Tulajdonos: Rhone-Poulenc S.A., Párizs, Franciaország Eljárás új dibenzo [a,d] cikloheptenil-2-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletü uj dibenzo [ä,d] cikloheptenil-2-karbonsav-származékok, továbbá ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben R és. R„ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek. A találmány értelmében az I általános képletü vegyületek egy II általános képletü vegyület - ebben a képletben B. és B. a fenti jelentésűek - oiklizálásával és részleges hidrolizálásával állíthatók elő. A reakciót a II általános képletü vegyületnek 100 C° körüli hőmérsékleten polifoszforsavban való melegítésével hajtjuk végre. A II általános képletü vegyületeket ugy állithatjuk elő, hogy egy III általános képletü nitrilt - ebben a képletben Rj^ és R„ a fenti jelentésűek - egy IV általános képletü benzoesavszármazékkal E.R. Biehl [J. Org. Chem. 31, 602./1966/] módszere szerint reagáltatunkebben a képletben Hal 2- vagy 4-helyzetü klórvagy brómatomot jelent -. A reakciót általában vízmentes cseppfolyós ammóniába, nátriumamid jelenlétében -30 C° körül hajtjuk végre. A III általános képletü nitril és a IV általános képletü benzoesavszármazék reakciója során a II általános képletü vegyület és izomerjei, különösen az V általános képletü vegyület keverékei keletkezhetnek - ebben az utóbbi képletben R^ és R a már megadott jelentésűek-. A II éltalános képletü vegyület ebből a keverékből a szokásos módszerek alkalmazásával, célszerűen átkristályositással vagy kromatografelás sal választhatjuk el. A IV éltalános képletü vegyületeket 2-klor> - vagy 4-klór- vagy 2-bróm- vagy 4-bróm-f enil-10 15 20 25 30 35 ecetsav és egy VI képletü anhidrid reakciójával, majd a kapott termék redukciójával és hidrolízisével állíthatjuk elő, A találmány szerinti uj vegyületeknek különösen értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, elsősorban fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és gyulladásellenes hatásuk jelentős. Az I általános képletü vegyületek 0,1 és 50 mg/kg közötti mennyiségben patkányoknak perorálisan beadva különösen az alábbi kísérletekben bizonyultak hatásosaknak: A gyulladásos szövetben mechanikai nyomással előidézett fájdalomérzet megszüntetését L.O. Randall és J. J. Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn. 111,

h09./X95l/l és K.F. Swingle és munkatársai [Proo. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 536. /1971/I által módosított módszerrel vizsgáltuk. Sörélesztő szubkután injektálásával lázassá tett patkányoknál a lázcsillapító hatást R. Domenjoz [Ann. N. Y. Acad. Sei., 86, 263. /1960/J módszere szerint vizsgáltuk. A gyulladásmérséklő hatást K.F, Benitz és L.M. Hall [Arch. Int. Pharmaoodyn. lhk,

185. /1963/] módszere szerint vizsgáltuk. A különféle vizsgálatok eredményét az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Példa Kis érietek terméke Fájdalomcsillapító hatás /Randall és Selitto/ /patkány/ DA Qmg/kg p.o. Lázcsillapit ó hat ás /Don enjoz/ /patkány/ DA50

«g/kg P-o Gyulladásmérséklő hatás /Benitz és Hall/ /patkány/ DA 0 mg/kg P.o, Toxicitás /egér/ DL-_mg/kg p.o. 1. "2, 2 6 0,5 1 1,5 1 nem toxikus 900-ig nem toxikus 900-ig lehet felhasználn 167664