167663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptén-származékok előállítására
3 167663 4 A gyógyászati készítmények lehetnek például injektálható oldatok vagy szuszpenziók adott esetben ampullákba vagy több egyszeri dózist tartalmazó palackokba töltve, továbbá egyszerű vagy bevonatos sajtolt tabletták, pasztillák, valamint szirupok, emulziók vagy kúpok. Az emiitett készítmények a gyógyszergyártásban ismert módon állíthatók elő. Az I általános képletü vegyületek hatásos napi dózisa felnőtt számára 5 mg és 100 mg között van az alkalmazási módtól és a terápia jellegétől függően. Az I általános képletü vegyületek farmakológiai hatását az alábbiakban részletesebben ismertetjük. a/ Az antikonzulziv hatás meghatározása ziók —""*""—"• ———-—----——--- — ----—--— 10-10 nőstény-egérből álló csoportoknak a vizsgált anyagot savas oldatban, intraperitoneálisan adtuk be, különböző dózisokban. Az összehasonlító csoport csak oldószert kapott /vakpróba/. , , Az injekció után intravénás infúzióban 3 mg/o«5 koncentrációjú, fiziológiás oldattal készült pentametilén-tetrazol oldatot adtunk be az állatoknak 1 ca'/pero sebességgel. Az infúzió folyamán az intoxikáeió előrehaladását három szakasz jellemzi: a/ A konvulziv hatás kezdete /a fül mioklóniája/, b/ Klónikus konvulziós krízis, c/ tónikus konvulziók, apnoe, amelyet rendszerint halál követ. Feljegyeztük a fenti jelenségek kiváltásához szükséges pentametilén-tetrazol dózisokat. Az alábbi táblázatokban összefoglaljuk az eredményeket: 1/ 12-/2'-klór-etil/-10,ll-dihidr0-5,10-imino-/5H/-dibenzo- a,d - cikloheptén 10 15 20 Az eredményekből nyilvánvalóan kiderül a vizsgált vegyületeknek a DOPA hatását fokozó tulajdonsága. c/ Rezer pin próba Az antidepressziv hatást a vizsgált vegyületeknek a rezerpin depresszív hatásával szemben kifejtett ellenhatásán át vizsgáljuk, és a szemhéjak ptózisának Rubin /j,Pharm. Exp. Ther., 1957. 120 - 125/ által bevezetett mérésével határozzuk meg. A szemhéjak ptózisának tesztje lehetővé teszi az állat állapotának szabatos meghatározását, de maga az ellenhatás nem csak ezen, hanem a rezerpin által kiváltott valamennyi neurodepresszlv tüneten észlelhető, amilyenek többek között a mozdulatlanság, az adinamia, a hipotermia és a miózis. A vizsgált anyagokkal intraperitoneálisan utón 1 órával előzőleg előkezelt patkányoknak ugyancsak intraperitoneálisan 1 mg/kg rezerpint adtunk be, majd 6 órán át óránként végeztük az észleléseket. A rezerpin-injekcióval kiváltott ptózist a vizsgált vegyületek az emelkedő dózis arányában csökkentették. Az eredményeket a csökkentés százalékában fejeztük ki azokhoz az összehasonlító próbákhoz viszonyítva, amelyekben az állatok csak rezerpint kaptak. 25 30 Próbák Beadott Pentame mennyitilén-tetrazol dózis mg/kg ségek Mioklónia Klónikus krízis Tónikus krizis Vakpr óbák 0 4,1 48,3 142,4 Vizsgált vegyület 2 mg/kg 45,9 5 mg/kg 51,5 10 mg/kg 57 52,9 56,7 62,1 163,2 229,8 258,2 Az eredményekből látható, hogy a vizsgált vegyületnek jelentős antikonvulziv hatása van. b/ A DOPA potenciálásának vizsgálata Ha a vizsgálat előtt 18 órával 1-izonikotinoil-2-izopropil-hidrazinnal előkezelt egereknek D0PA-t - racém/S -/3,4-dihidroxi-fenil/-alanint - adunk be, akkor a következő tüneteket figyelhetjük meg: hipertónia, agitáció, visitás, agresszivitás, nyálfolyás, exoftalmia. Ha egy órával a DOPA-injekció előtt antidepresszivumot adunk be, ez fokozza az emiitett hatások intenzitását. 18-22 g sulyu him egereknek intraperitoneálisan 50 mg/kg l-izonikotinoil-2-izopropil-hidrazint adunk be 18 órával a tulajdonképpeni próba előtt, majd beadjuk a vizsgálandó anyagot vizes oldatban, szintén intraperitoneálisan, növekvő dózisokban. Egy óra múlva 5° mg/kg D0PA-t injektálunk intraperitoneálisan, majd 15 és 30 perc elteltével észleljük a hatásokat oly módon, hogy az egyes tünetek fokát minden állatra 0 és 3 közötti számmal értékeljük, és a különböző értékeket dózisonként öszszeadjuk. Az igy kapott összegeket az alábbi táblázat az összehasonlító'állatokra kapott összeg százalékában tünteti fel. Az előállitási példa sorszáma Beadott dózisok 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg 65 81 113 101 150 177 Csökkenés Termék 12-/2'-metil-amino-etil/-10,ll-dihidro-5,10-imino-/5H/-dibenzo ^a, ej? c ikl o he ptén /i. vegyület/. 10 E&/kg_ 20 50 ng/kg 43 60 84 35 12-/2'-dimetil-amino-etil/-10,11-dihidro-5,10-imino-/5H/-dibenzo /á,d7 cikloheptén /fumarát/ /II. vegyület/ 40 39 66 12-/2'-amino-etil/-10,ll-dihidro-5,10--im ino-/5H/-d ibenzo /a, d/cikloheptén /III.vegyület/ 18 38 69 74 40 45 50 55 60 Az eredményekből megállapítható, hogy az sí dózis, amely a rezerpin /DA / által kiváltott szemhéj-ptózist 50 %-kal csökkenti, az I. és III. vegyület esetében 10 és 20 mg között van. d/ Az alvásidő meghosszabbítása Az alvásidő meghosszabbítását az amitalpróbával /5-etil-5-izoamil-barbitursav/ határozzuk meg. A vizsgálathoz felhasznált 18-22 g sulyu nőstény egereket a kísérlet folyamán 25 C-os hőmérsékleten tartjuk. A vizsgálati anyagokat intraperitoneálisan adjuk 6e különböző dózisokban, 1 órával a 80 mg/kg amitalt tartalmazó intravénás injekció beadása előtt. Feljegyezzük az alvásidőt, vagyis azt az időt, amely alatt az egér felegyenesedési reflexe negatív. A csoportonkénti közepes alvásidőt percben adjuk meg. A kapott eredményeket az alábbi táblázatok mutatják be: 1/ 12-/2'-klór-etil/l0,ll-dihidro-5,10-imino-/5H/-dibenzo- a,d cikloheptén Beadott dózisok Vak-10 próba mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Közepes alvásidő 23,9 21,7 42,2 44,8 83,0 2/ 12-/2'-amino-etil/-10,ll-dihidr0-5,10-imino~/5H/-dibenzo /B.,Ó/ cikloheptén Beadott dózisok Vak-10 20 50 próba mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg Közepes alvásidő 31,5 46,3 38,1 64,1 39,0 2
