167663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptén-származékok előállítására
5 167663 6 Az eredményekből látható, hogy a vizsgált vegyületek meghosszabbítják az amitallal kiváltott alvás idejét. e/ A halálos mérgezési dózisok meghatározása A meghatározást 18-22 g sulyu, SWISS-törzsbeli egereken végeztük el. A vizsgálandó anyagokat intraperitoneálisan adtuk be növekedő dózisokban. Az állatokat egy héten át tartottuk megfigyelés alatt. Az alkalmazott kísérleti körülmények között az 50 %-os letalis dózisokat /DL n/az alábbi táblázat adja meg: "50' Az előállítási példa sorszáma "50 1. 2. 3. 4. 150 mg/kg 150 mg/kg 180 mg/kg 150 mg/kg 25 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kivánjuk megvilágítani. 1. példa DL-12-/2'-klór-etil/-10,ll-dihidro-5,10--imino-/5H/-dibenzo /a,d/ cikloheptén Nitrogénatmoszférában 4 g DL-12-/2'-hidroxi-etil/-10,ll-dihidro-5,10-imino- /517- dibenzo/a, d/cikloheptén és 40 cm3 tionil-klorid elegyet visszafolyató hűtő alkalmazáséval forrásig melegítjük, majd a tionil-klorid fölös mennyiségét vákuumban ledesztilláljuk. A desztillálási maradékhoz 60 cm3 benzolt adunk, és az elegyet ismételten szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 200 cm1 metilén-kloriddal felvesszük, majd a metilén-kloridos oldatot hűtés közben 20 cm3 trietil-aminnal meglugositjuk. A lúgos oldatot metilén-kloriddal extrahá.1 juk, a metilén-kloridos extraktumot vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot vákuumban szűrjük, és az elkülönített kristályokat éterből átkristályositjuk. így 2,7 g DL-12-/2'-klór-etil/-10,ll-dihidro-5,10-imino-/5H/-dibenzo 35 ./ajdTcikloheptént kapunk, melynek olvadáspontja 110 C. Elemzési eredmények a C '_H. ,-C N képletre /molekulasúly = 269,75/ számított: C % 75,68 Cl# 13,15 talált: C % 75,7 Cl# 13,4. példa -/2'-klór-etil/-10, ll-dihidro-5,10-imino- /5H7--dibenzo ^a,d/ cikloheptént és 100 cm' dimetil-amint keverés közben, A kapott elegyet 15 órán át 70 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, a di'metil-amin fölöslegét szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, a desztillálási maradékot metier lén-kloriddal felvesszük, és a metilén-kloridos oldatot vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett száritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így 3,8 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatograf álunk, eluálószerként kloroform és metanol 5 '5 arányú elegyét használva. így 2,8 g DL-12-/2'-10 -dimetil-atnino-etil/-10,ll-dihidro-5,10-imino [5H/-dibenzo /a, dj cikloheptén különíthető el olaj formájában, melyet 30 cm3 etil-acetátban feloldunk, és az etil-acetátos oldathoz cseppenként 1,27 g fumársav 20 cm3 metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyhez további 20 cO etil-acetát adunk, majd vákuumban 20 cni3 -re 15 betöményitjük, és igy vákuumban végzett szűrés eredményeképpen 4 g terméket különitünk el. A terméket metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosit juk. így a DL-12-/2'-dimetil-amino-etil/-10,ll-dihidro-5,10-imino-/5H/- dibenzo/a,d/ cikloheptén furmársavas sójából 3,1 20 g-°t kapunk. A termék olvadáspontja 180 C. Elemzési eredmények a C 2"í H 26 N 2°4 képletre /molekulsasuly = 394,45/; számitott: C 56 70,03; H % 6,64; N % 7,10; talált: C % 69,9 ; H % 6,7 ; N-% 6,9 . 30 H f 5,98; N H % 6,1 ; N 5,19; 5,5 ; 40 DL-12-/2'-metil-amino-etil/-10,11-dihidro-5,10-imino—/5H7-dibenzo/a, d/cikloheptén. 150 cm3 térfogatú autoklávba bemérünk 100 on' kondenzált metil-amint és 3,5 g DL-12-/2'-klór-etil/-10,ll-dihidro-5,10-imino-/5H/-dibenzo ^a,d/cikloheptént. Keverés közben az elegyet 24 órán át 95 C-on tartjuk, majd lehűtjük, a metil-amin fölöslegét ledesztilláljuk, és a desztillálási maradékot metilén-kloriddal felvesszük. A kapott oldatot vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett száritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így 3,3 g nyers terméket kapunk, melyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, eluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 65 %-30 %-5 % arányú elegyét használva, így 2,8 g terméket kapunk, melyet 100 cm3 forrásban tartott éterrel felvesszük. Az éteres oldatot szűrjük, szárazra pároljuk, és igy 2,4 g DL-12-/2'-metil-amino-etil/-10,ll-dihidro-5,10-imino- 5H -dibenzo a,d cikloheptént kapunk, melynek olvadáspontja 48-50C . Elemzési eredmények a C-ioHjnN képletre /molekulasúly = 264,36/; számitott: C % 81,78; H % 7,63 ; N f 10,60 ; talált: C % 81,6 ; H % 7,7 ; N % 10,3 . 3. példa DL-12-/2'-dimetil-amino-etil/-10,ll-dihidro-5, 10-imino- /5H/-dibenzo /'a, áj cikloheptén fumársavas sója Autoklávba 0 °C-on bemérünk 3,9 n DL-12-45 50 55 60 65 4. példa DL-12-/2'-amino-etil_/-10, ll-dihidro-5,10-imino-/5H/-dibenzo /a,d/ cikloheptén a/ Lépés. DL-12-/2'-Ftálimido-etil/-10,lldihidro-5, 10-imino-/"5H7- dibenzo^/íijd/cikloheptén Nitrogénatmoszférában keverés közben 4 g DL-12-/2'-kiór-etil/-10,ll-dihidro-5,10-imino-/5íi/-dibenzo/a,d7- cikloheptén, 20 cm3 dimetil-formamid és 2,9 g ftélimid-kálium elegyét 1,25 órán ét 135 C-on tartjuk, majd lehűtjük és 50 cm3 vizet adunk hozzá. A képződött csapadékot vákuumban végzett szűrés utján elkülönítjük, majd vizzel mossuk, és 200 cm3 éterrel felvesszük. A kapott szerves oldatot vizzel •mossuk, magnézium szulfát felett száritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, A bepárlási maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot vákuumban szűrjük, és az elkülönített csapadékot vákuumban száritjuk. Igy 4,7 g DL-12/2'-f télimido-etil/-10,11-dihidr 0,5,10-imino-/5H7--dibenzo^,d/cikloheptént kapunk, melynek olvadáspontja 150 °C. A terméket a következő lépésben felhasználjuk. b/ Lépés. DL-12-/2'Amino-etil/-10,ll-dihidro-5, 10-imino-/5H/-dibenzo £&.t d/cikloheptén Nitrogénatmoszférában keverés közben az előző lépesben kapott termékből 4,7. g, 47 cm3 metanol és 1 cm3 hidrazin-hidrát elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán ét forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a képződött csapadékot vákuumban kiszűrjük, és metanollal mossuk. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, mig a bepárlási maradékot metilén-kloriddal felvesszük. A metilén-kloridos oldatot 2 n sósav-oldattal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk. A lúgos oldatot éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vizzel mossuk, magnézium—szulfát felett száritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Igy 3,1 g nyers terméket különitünk el, melyet 100 cm3 forrásban tartott éterrel felveszünk, az éteres oldatot aktiv szénnel deritjük, szűrjük, betöményitjük, és a képződött kristályokat vákuumban kiszűrjük, majd éterrel mossuk. Igy 2,6 g DL-12-/2'-amino-etil/-10,11-dihidr 0-5,10-im ino-/5H_/-dibenzo/a,d/cikloheptént kapunk, melynek olvadáspontja 82-83 °C. Elemzési eredmények a C „H fi N„ képletre /molekulasúly = 250,33/: ^' számitott: C % 81,56; H % 7,25 ; N % 11,19; talált: C % 81,5 ; H % 7,1 ; N % 11,6 . 3
