167653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-aril-2-(amidino- és imidol-amino-alkanoil-amino)-acetamido]-penám-3-karbonsav származékok előállítására

19 '167653 20 A szűrletet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot több részlet diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A nyers terméket a következő reakcióban tisztítás nélkül fel lehet használni. b. Metil-N-etil- karboetoxi- acetimidát Állandó keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett való forralás mellett 20 ml benzolban oldott 9,54 g (0,06 mól) N-etil- karboetoxi-acetamidhoz hozzáadunk 5,69 ml (0,06 mól) dimetil-szulfátot 2,5 órai adagolási periódus alatt. A kapott elegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött elegyet gondosan neutralizáljuk 6 n nátrium-hidroxid oldattal. A szerves fázist elkülönítjük és szárítjuk nátrium-szulfát felett. Ezután csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk és az így nyert nyers terméket a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. c. N,N'-dietil-karboetoxi-acetamidin-hidroklorid 30 ml dietfl-éterben oldott 3,46 g (0,02 mól) metil-N- etil-karboetoxi- acetimidáthoz hozzáadunk 900 mg (0,02 mól) etüamint és a reakció elegyet szobahőfokon keverjük néhány órán keresztül. Ezután a reakció elegybe lassan vízmentes sósav gázt vezetünk be, addig, míg az amidin-hidroklorid képződés megszűnik. A terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk. d. N,N'-dietil- amidino-ecetsav -hidroklorid 60 ml 12 n sósavban oldott 2,2 g<(0,01 mól) N,N'-dietil- karboetoxi-acetamidin-hidrokloridot a szabad savvá alakítjuk az A-lc előállítási eljárásban leírt módon. 5. 3-[2-Imidazolinil-) propionsav-hidroklorid 120 ml vízmentes etanolban oldott 7,65 ml (0,114 mól) etüén-diaminhoz hozzáadunk 21,8 g (0,12 mól) metil- ß-karbometoxi- propion-imidát-hidrokloridot. A kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett való forralás mellett melegítjük egy éjszakán keresztül. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet olajjá sűrítjük be. A maradékhoz 600 ml koncentrált sósavat adagolunk és a kapott oldatot gőz-fürdőben melegítjük 1,5 Órán keresztül. Az oldatot ezután vákuumban töményítjük, míg egy olaj-szerű anyagot nem kapunk. Ezt etilén-dikloriddal, majd acetonnal intenzíven elkeverjük. Az eljárás végső eredményeként kapott tennék 15,0 g fehér színű, szilárd anyag. B. előállítási eljárás ' Am id i no-al kánsav-kloridok 1. 3-Amidino-propionil-klorid- hidroklorid 18 ml tionil-kloridban oldott 1,52 g (0,01 mól) 3-amidino-propionsav- hidrokloridot egy éjszakán át 10 keverjük szobahőfokon. Az oldószer fölösleget vákuumban eltávolítjuk és az így nyert 1,5 g mennyiségűi tennék sárga massza, mely állás közben kristályosodik. 5 2. Az előbbiekben leírt módszer szerint reagáltatjuk a megfelelő sav hidrokloridot tionil-kloriddal. a-Amino- aril-metil- penicillinek acilezésére alkalmas savkloridok állíthatók elő. 10 C. előállítási eljárás Imidpil-amino-alkánsavak ,_ 1. Izo-butirimidoil-amino-ecetsav-hidroklorid 15 25,3 g abszolút etanolban oldott 34,5 g (0,05 mól) izo-butiro-nitrilen keresztül lassan sósav gázt buborékoltatunk keresztül az oldat hőfokát jeges vízfürdő-2Q ben 0 C°-ra állítjuk be. 1,5 óra eltelte után az adagoló csővet eltávolítjuk és az elegyet szobahőfokon hagyjuk állni néhány napig. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradék tiszta olajat 400 ml dietfl-éterrel kezeljük. A kapott 25 csapadékot, egy éjszakán keresztül történő keverés után, leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 51,8 g (68%-os kitermelés) 100-101,5 C° olvadáspontúterméket kapunk. 30 b. Izo-butirimidoii-amino-ecetsav-hidroklorid 250 ml 33%-os vizes kálium-karbonát oldathoz hozzáadunk 51,0 g (0,33 mól) etil-izo-butirimidát hidrokloridot. A szabad bázist 300 ml dietfl-éterrel kiextraháljuk. Az éteres extraktot nátrium-szulfát 35 fölött szárítjuk, majd olaj-szerű anyaggá pároljuk be. A 27,7 g maradék bázist 9,0 g glicinnel és 24 ml amüalkohollal kezeljük. 2 óra hosszáig melegítjük, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az elegyet 4P lehűtjük, és a kivált terméket szűrjük, majd étenel mossuk és szárítjuk. Ily módon 16,4 g 208-210 C° olvadáspontú terméket nyerünk. 3. N-(N'-metil- acetamidoil)- aminoecetsav hidroklo-75 ml metilén-kloridban oldott trietfl-oxóniumfluoroborátot, mely 91 g (0,64 mól) bór-trifluorideterátból és 300 ml éterben oldott 44,4 g (0,48 mól) 50 epiklórhidrinből állítható elő, Meerwein módszere szerint (J. prakt., 154^ 83 (1940), lehűlünk 10-15 C°-ra. Hozzácsepegtetünk 200 ml metilén-kloridban oldott 23,6 g (0,04 mól) N-metfl-acetamidot. A kapott oldatot szobahőfokon keverjük, majd egy 55 éjszakán át állni hagyjuk. Az oldathoz ezután keverés mellett lassan hozzáadunk 76 g 50%-os kálium-karbonát oldatot. Az elegyet leszűrjük. A szűrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, rrüg 60 olaj-szerű terméket nem nyerünk. Az így nyert anyag a további reakciókban tisztítás nélkül fölhasználható. b. N-(N'-metil- acetimidoil)-. amino-ecetsav-hidroklorid 65 36 ml amfl-alkoholban oldott 10,1 g (0,12 mól) etil-N- metfl-acetimidátot és 4,5 g (0,06 mól) glicint