167653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-aril-2-(amidino- és imidol-amino-alkanoil-amino)-acetamido]-penám-3-karbonsav származékok előállítására
21 167653 22 reíluxálás mellett 1,5 óra hosszat melegítünk. A kivált terméket, mely a reakció elegyből hűtés hatására -nyerhető, leszűrjük. Dietfl-éterrel történő többszöri mosás után vákuumban szárítjuk. A terméket 250 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, majd gázalakú hidrogén-kloriddal kezeljük addig, míg a hidroklorid sójává nem alakul. Ezután a terméket leszűrjük és szárítjuk. Rí R* R* Hr-CH3 -p—CF3 C 6 H4— -CHa HCa H 5 — m-FCgH,-CHa HCH3 -3,5—CI2C6H3— -CHa HH-3,5—Cla C 6 H 3 — -CHa HH-3,4-Cla C 6 H 3 -CHa 5. 2-(N-n- propil-N- karboxi-metil)- amino-1-aza- ciklohept-2- én- hidroklorid 40 ml amil-alkoholban feloldunk 14,1 g (0,1 mól) o-etil- kaprolaktimot (előállítás Benson szerint: J.Am-Chem. Soc, 70,2115 (1948) és 5,85 g (0,05 mól) N-n- propil-glicint (előállítás Greco szerint: J. Med. Chem, 5, 861 (1962)} Az oldatot melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 óra hosszáig. A reakció elegyet ezután lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Dietil-éterrel való többszöri mosás után szárítjuk. A terméknek 175 ml dietil-éterrel alkotott szuszpenzióján keresztül gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk át 1,5 óra hosszáig. A szilárd anyagot, mely 3 órán keresztül szobahőfokon történő keverés után vált ki, leszűrjük és vákuumban szárítjuk. A termék a további reakcióban tisztítás nélkül felhasználható. 7. N-karboxi-metil- imidazolin hidroklorid a N-karbo-benzil-oxi-metil- imidazolin 14,0 g (0,2 mól) imidazdinnak 150 ml száraz dimetil-formamiddal alkotott oldatához, hűtés mellett, hozzácsepegtetünk 22,9 g (0,1 mól) benzil-bróm- acetátot. Mikor az adagolást befejezzük, a reakció elegyet néhány órára 50-60 C°-ra melegítjük. Ezután lehűtjük és 250 ml vízzel hígítjuk. A terméket dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktokat telített sóoldattal való többszöri mosásnak vetjük alá. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd olaj-szerű anyaggá pároljuk be, mely a további reakcióban tisztítás nélkül felhasználható. b. N-karboxi- metil-imidazolin hidroktorid 10,9 g (0,05 mól) N-karbo- benzil- oxi-metil-imid-azolint és 50 mg 5%-os, faszénre félvitt palládiumot 100 ml etanolban összekeverünk, atmoszférikus nyomáson, hidrogén atmoszférában. Mikor az elméleti mennyiségű hidrogén már adszorbeálódott, az elhasznált katalizátort leszűrjük. A. szűrletet ekvivalens mennyiségű etil-acetátban ddott sósavval kezeljük. A kapott vákuumban szárazra pároljuk, ezután a maradékot éterrel intenzíven elkeverjük, majd szűrjük. D. előállítási eljárás Imidoil-amino-alkánoil-savkloridok 1. Formamidoil-amino-acetil-klorid hidroklorid 1,05 (7,6 m jnól) formimidoil-amino-ecetsay hidroklorid 30 ml vízmentes metilén-kloriddal alkotott szuszpenzióját 1,57 g (7,6 m.mól) foszfor-|pentakloriddal kezelünk. Az elegyet szobahőfokon keverjük egy 10 éjszakán keresztül. A terméket szűréssel kapjuk meg, amelyet azután vákuumban szárítunk. Kitermelés: 1,09 g (91%). 2. Benzimidoil-amino- acetil-klorid hidroklorid 15 40 ml vízmentes metilén-klorid és 2,2 g (10 m.mól) benzimidoil-amino-ecetsav hidroklorid elegyéhez hozzáadunk 2,5 g (12 m.mól) foszfor-pentaklorit dot. A reakció elegyet szobahőfokon keverjük egy 20' éjszakán keresztül. A terméket leszűrjük és egymást követően 50 ml metilén-kloriddal és 2x75 ml kloroformmal, majd 50 ml hexánnal mossuk. A terméket ezután vákuumban szárítjuk. Ily módon 2,5 g (99%-os kitermelés) anyagot 25 kapunk. 3. A fenti módszerek szerint járunk el. Kiindulási anyagként a megfelelő sav hidrokloridot alkalmazzuk, így imidoil-amino-alkanoil- savklorid hidrokloridot 30 állíthatjuk elő, mely az a-amino- aril-metil- penicillin acilezésére használható. E. előállítási eljárás 1,3-Diaza- cikloalk-2-én 1. A C-8 előállítási eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott 1,3- diaza-cikloalk- 2-én-t az irodalom-4Q ban ismert módszerek szerint állíthatjuk elő. Legcélszerűbb Faust módszerének (J.Am.Chem.Soc, $1, 2214 (1959), Baganz módszerének (Ber., 95, 1840 (1962) és Oxley módszerének (J. Chem.Soc, 497 (1947) és 859 (1950) alkalmazása. F. előállítási eljárás Aminosavak 50 1. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott aminosavakat kereskedelmi úton szerezhetjük be. Előállíthatók azonban az irodalomban ismert módon szintetikus úton is. (Greenstein__ „Chemistry of the Amino Acids», John Wiley and 55 Sons, Inc., New York, N.Y., 1961. 1, 2 és 3» kötet). G. előállítási eljárás Halo-észterek 60 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott halo-észtereket kereskedelmi úton szerezhetjük be. Előállíthatók azonban az irodalom-65 ban ismert módon, szintetikus úton is (Wagner: „Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1953. 14. fejezet). n
