167653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[2-aril-2-(amidino- és imidol-amino-alkanoil-amino)-acetamido]-penám-3-karbonsav származékok előállítására

17 167653 18 16. példa 6-[D-2-fenil-2(3-amidino-propk>namido>-acetamido]penám-3-karbonsav)-trietilamin-sójának előállítására 1,7 g (3,8 nunól) 6-[D-2- fenil-2- (3-amidino-propionamido)- acetamido ]-penicillánsav 20 ml vízzel alkotott szuszpenziójához 0,5 ml (3,8 mjnól) trietilamint adunk. Az 5 percig tartó keverés után a csekély mennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk. Hasonló módon állítjuk elő a fenti penicillin és az egyéb találmány, szerinti penicillinek ammónium-sóját, illetve gyógyászati célra alkalmas szerves aminnal alkotott sóját. 17. példa A tablettázó anyagot az alábbi komponensek keverésével állítjuk elő: Nádcukor, U.SP. ' 80,0 súlyrész Tápióka keményítő 12,5 súlyrész Magnézium-sztearát 7,5 súlyrész 6-[D- 2-fenil-2- (3-amidino-propionamido)- acetamido]-penám- 3-karbonsavból 25, 100 és 250 mg-ot tartalmazó tablettákat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot a tablettázó anyagba keverjük. 18. példa A 6-[D- 2-fenil-2- (amidino-acetamido)- acetamido]-penám- 3-karbonsav nátrium-sójának az alábbi összetételű szuszpenzióját állítjuk elő: Penicillin vegyület 31,42 g 70%-os vizes szorbitol oldat 714,29 g Glicerin, U.SP. 185,35g Arab mézga (10%-os oldat) 100,00 ml Pölivinil-pirrolidon 0,50 g Propil-p-hidroxi-benzoát 0,072 g Desztülált víz 0,094 g (1 liter térfogatra való kiegészítéshez) Különböző édesítő, aroma-anyag, valamint megfelelő színező-anyag adható a szuszpenzióhoz. A szuszpenzió megközelítőleg 25 mg penicillin vegyületet tartalmaz milliliterenként. 19. példa A 25, 100 és 250 mg aktív anyagot tartalmazó kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a 6-[D- 2-fenü-2-(p-klór-benzimidoil-amino-acetamido)- acetamido ]-penám- 3-karbonsavat az alábbi összetételű eleggyel keverjük össze: Kalcium-karbonát, U.S.P. 17,5 súlyrész Dikálcium-foszfát 18,9 súlyrész Magnézium-triszilikát 4,2 súlyrész Laktóz, U.SP. 6,2 súlyrész Burgonya keményítő 5,2 súlyrész Magnézium-sztearát 1,0 súlyrész 20. példa A 6-[D- 2-fenil-2-(acetamidoil-amino-acetamido)acetamido]-penám- 3-karbonsavból parenterálisan be-20 25 35 40 vihető készítményt úgy állítunk elő, hogy bensőségesen összekeverjük a penicillin vegyületet nátrium-citráttal (4 súlyszázalék) és a megfelelő polietilén-glikol 200-al, olymódon, hogy a penicillin vegyület végső koncentrációja 25 mg aktív anyag legyen milliliterenként. A kapott oldatot fiitrációval sterilizáljuk és steril körülmények között ampullázzuk. Hasonló módon formulázhatok a találmány szerinti egyéb vegyületek is. 10 15 A. előállítási eljárás Amidino-alkán savak 1. 3-Amidino-propionsav-hidroklorid a. Metil-0-karbometoxi-propionimidát-hidroklorid 8,2 (0,256 mól) vízmentes metanolnak és 29 g (0,256 mól) kereskedelmi metil-3-ciano- propionátnak 20 ml dietü-éterrel alkotott oldatát 0 C°-ra lehűtjük és vízmentes sósav gázt buborékoltatunk keresztül rajta. Amikor az elméleti gázmennyiséget felvette az elegy (9,4 g-ot) a gázbevezetést beszüntetjük. Ezután a befedett reákcióelegyet hűtött helyen tároljuk egy éjszakán keresztül. A kapott csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott terméket 36,2 g 30 (78%-os kitermelés), olvadáspontja: 80-82 C°. b. (3-Karbometoxi- propionamidin-hidroklorid 45 50 55 16,5 g (0,09 mól) metü-ß-karbometoxi-propionimidát-hidroklorid 20 ml metanollal alkotott oldatát jeges fürdőben temperáljuk, majd hozzáadunk 12 ml olyan metanolt, melyben előzőleg 1,7 g ammóniagázt feloldottunk. A reakció elegyet szobahőfokon keverjük két óra hosszáig. Ezután a csekély mennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet csaknem szárazra pároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot etanollal kezeljük, szűrjük, majd szárítjuk. A kapott termék 7,8 g (51,5%-os kitermelés), olvadáspontja: 132-134 C°. c. 3-Amidino-propionsav-hidroklorid 217 ml 12 n sósavban oldott 7,8 g (0,047 mól) ß-karbometoxi-propionamidin-hidrokloridot gőz-fürdőn melegítünk 1 óra hosszáig. Az oldatot hűtjük, vákuumban szárazra pároljuk és a megmaradt száraz-anyagot etilén-dikloriddal több ízben intenzíven elkeverjük. Szűrés után 7,1 g (99%-os kitermelés), 138--140 C° olvadáspontú terméket kapunk (Mc Elvin szerint - J. Am. Chem. Soc. 71,40 (1949) -f a nyers termék olvadáspontja 131—137 C°. 60 3. NJí'-dietil-amidino-ecetsav-hidroklorid a. N-etil-karboetoxi-acetamid 15,0 g (0,1 mól) karboetoxúacetil- klorid 150 ml benzollal alkotott oldatához, hűtés mellett hozzáadunk 50 ml benzolban oldott 9,9 g (0,22 mól) etilamint. A reákcióelegyet szobahőfokon keverjük egy éjszakán keresztül, majd leszűrjük. &