167635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-ésa 7-helyzetben szubsztituált 7-acetamido- 3-CEFEM- 4-karbonsav-származékok előállítására

167635 5 alkalmazunk« Az emiitett oldószerek keverékeit is felhasználhatjuk. Amennyiben valamely I általános képletü vegyület sóját kivánjuk előállítani, ugy felhasználhatjuk oldószerként a sóképzéshez szolgáló bázis feleslegét, például trietilamint vagy vizes nátriumhidroxid-oldatot, A II és III illetve IV és V általános képletü vegyületek /illetve e vegyületek reakcióképes származékainak/ reakcióját rendszerint -70 - + 80 °C, előnyösen -40 - + 30 °C, célszerűen 0 C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban végezzük, A reakció időtartama függ az alkalmazott kiindulási anyagoktól és a reakció hőmérsékletétől; rendszerint 5 perc - 72 óra elegendő a reakció kivitelezéséhez. A találmány szerinti eljárást célszerűen ugy végezzük, hogy a II általános képletü sav valamely észterét, például terc-butilészterét a szabad III általános képletü piridonecetsavval reagáltatjuk, amikoris célszerűen valamely vizmegkötőszert adunk a reakcióelegyhez. Ilyen vizínegkötoszerek például a karbodiimidek, különösen a diciklohexilkarbodiimid /pCC/. Ennek megfelelően tehát például a 7-aminocefalosporánsav-terc-butilésztert, a III általános képletü savat és a diciklohexil-karbodiimidet közel ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk hűtés közben valamely inert oldószerben, például metilén-kloridban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy valamely oldószer-keverékben, A II általános képletü vegyületek reakcióját a III általános képletü savak reakcióképes származékaival, valamint a IV és V általános képletü vegyületek reakcióját előnyösen lúgos közegben végezzük. Ezt vagy ugy érjük el, hogy az V általános képletü piridon-származékot valamely sója alakjában, például alkálifémsója alakjában alkalmazzuk, vagy ugy, hogy a reakcióelegyhez valamely bázist adunk, igy például nátriumhidrogénkarbonátot, káliumhidrogénkarbonátot, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, nátriumhidroxidot, kálium hidroxidot,, piridint vagy valamely kismértékben nukleofil bázist, például valamely tercier amint, például trietilamint, N-metilmorfolint, etildiizopropilamint vagy kálium-terc-butilátot. Az I általános képletü vegyületeket - mint emiitettük - ugy is előállíthatjuk, hogy valamely az amino- vagy oxo-csoporton reakcióképes származékká alakított, VI általános képletü vegyületet szolvolizis vagy hidrogénezés segítségével, azaz Önmagában ismertmódszerekkel származékából felszabad itjuk. Ezen eljárásváltozat kiindulási anyagait a fentiekben ismertetett módszerekkel analóg módon állithatjuk elő, azonban a szintézis során az érzékenyebb funkciós csoportokat védőcsoportokkal blokkolnunk kell. A hidroxil-, amino- vagy oxo-csoporton reakcióképes származékká alakitott csoportok például a következők: benzilezett vagy aoilezett amino-csportok, például benzilamino-, benziloxikarbamoil-, terc-butoxikarbamoil-, acetilamino-csoportok, aholis védőcsoportokként a peptidkémiában általában használatos csoportokat alkalmazzuk, A piridon-gyürü oxo-csoportját, a megfelelő enol-forma reakcióképes származékaként, például valamely VII általános képletü kvaterner só alakjában is alkalmazhatjuk - ahol R jelentése a megadott, Q jelentése valamely szolvolitikus, hidrogenolitikus vagy katalitikus utón eltávolítható csoport, elsősorban valamely könnyen lehasítható éter- vagy észter-Ö csoport, es A valamely tetszőleges anion, előnyösen klór- vagy brómatom, és ahol a piridingyürü a Z csoporttal analóg módon lehet szubsztituálva; de lehet a VII általános képletü vegyület valamely könnyen lehasítható észtere. Különösen alkalmasak a megfelelő benzil- és terc-butilészterek, A VII általános képletü vegyület helyett a megfelelő zwitteriont is alkalmazhatjuk, amely ugy jön létre, hogy az A anion a karboxil-csoport hidrogénatomjával lehasad IIA alakjában. Az amino- vagy oxo-csoporton reakcióképes származékká alakitott csoportokat az irodalőni ban ismertetett módszerekkel, szolvolitikus utón, különösen hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan hasithatjuk el, és ily módon szabaddá telietjük az eredeti csoportoKat. Egy ilyen szolvolizis t, például hidrolízist például trifluorecetsavval vagy vizes ásványi savval, például sósavval hajthatjuk végre, -10 és + 50°C közötti hőmérsékleten, A hidrogenolizist, például valamely benzil- vagy karbobenzoxi-csoport lehasitását célszerűen nemesfém katalizátor jelenlétében végzett, például 5-5° %-os csontszenes palládiummal, vagy palládiumoxid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajthatjuk végre. A hidrogénezést célszerűen -10 - + 50 C között, elsősorban szobahőmérsékleten, valamint előnyösen 1-100 atm,, célszerűen közön? ége s nyomáson v égezzük. A hidr ogenolizist gyakran lehet, és célszerű ugy irányitanunk, hogy egyúttal további redukciós változásokat idézzen elő a molekulában, például valamely 1-helyzetű acetoximeti1-csoportot metil-csoport» t'r't redukáljon. A kapott 1 általános képletü termékben az lí é s/vagy /. szubsztituenseket - a def inició-adta kereten belül - egy másik csoportra cserélhetjük, Megtehetjük, azt is, hogy a piridongyüríhi 1óvő nitro-csoportot amino-csoporttá redukáljuk. KIv ileg a nitro-csoport e redukciójához búrmely ismert redukciós eljárás alkalmas, amennyiben a molekula egyéb részén nem okoz neni-kivánatos vúltozá sokat. Különösen alkalmas módszer a katalitikus hidrogénezés, amelyet valamely nemesfém katalizátor, például palládium jeleni ét é be 11 szobahőmérsékleten közönséges nyoma son hajtunk végre. Az acetoximetil-csoport reduktiv átalakít ását metil-csopor11á ugyanősak vége/hetjük hidrogénezéssel valamely nemesfém katalizátor, például palládium jelenlétében, amikoris célszerűen alac? o uy hőm ér s ékle ten, de valamelyes t emelt nyomáson /2-10 atm/ dolgozunk. Kivánt esetben az emiitett redukciós átalakításokat egy lépésben is elvégezhetjük, így például valamely I általános képletü cefalosporánsavat /R = acetoxi-csoport/,amely a Z csoportban nitro-csoporttal van szubsztituálva, hidrogénezünk és igy olyan I általános képletü dezacetoxicefalonsporánsavat kapunk /R = hidrogén-atom/, amely a Z csoportban amino-csoporttal van szubsztituálva. Megtehetjük azt is, hogy valamely T általános képletü cefalosporánsavat /R = acetoxicsoport/ valamely Ilet-SH általános képletü merkaptannal - ahol Tfet jelentése a megadott - reagáltatva, előállitjuk a megfelelő I általános képletü tioétert /lí = -S-Ilet/. E reakcióhoz célszerűen a cefalonsporánsav sóját reagáltatjuk a tiol sójával vizes acetonban 20-100 °C hőmérsékleten, és 4-8 pH értéken. Az alkalmazott só, célszerűen alkálifémsó első sorban nátriums ('). Valamely T általános képletü szabad karbonsavat észterezés utján átalakíthatunk könynyen lehasitható karbonsavészterré, például izobutilénnel reagáltatva a terc-butilészter keletkezik. E reakció forditott értelemben is érvényes, amennyiben valamely 1 általános képletü kapott sóból, vagy észterből fel szabadithat juk az 1 általános képletü savat, például szolvolizissel, elsősorban savas hidrolízissel, Igy például a szintézis során előnyös módon kapott terein 1 tilésztert trifluorecetsavval reagáltatva 0-/(0 C között, az észterkötés elhasad. Az uj T általános képletü cefem-származékok szilárd kristályos vagy amorf termékek. Ezek a vegyületek gyakran kristályos szilárd alkálifém-, ammónium- és alkáliföldfémsókat képeznek, ugyancsak szilárd kristályos sókat kapunk szerves bázisokkal, például dietilaminnal, trietilaminnal, deitanolaminnal, N-etil-dietanolaminnal, pirrolidinnél, piperidinnel, N-etil-piperidinnel, 1-/2-hidroxietil/-piperidinnel, morfolinnal, prokainnal, benzilaminnal, dibenzilaminnal, l-fenil-2-propilaminnal és egyéb aminokkal, amelyeket a cefalosporinsók előállításánál általában alkalmazunk. Az 1 általános képletü vegyületek alkál-ifémsói közül elsősorban a nátrium- és a káliumsók birnak jelentőséggel. Előállításuk oly mó-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3