167635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-ésa 7-helyzetben szubsztituált 7-acetamido- 3-CEFEM- 4-karbonsav-származékok előállítására
167635 8 don történik, hogy az I általános képletü sa"v szerves oldószeres oldatához valamely zsírsav, például dietilecetsav vagy 2-etilkapronsav nátrium- vagy káliumsójának oldószeres, például acetonos vagy n-butanolos vagy oldószerkeverékes oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyhez étert adva, kiválik a nátrium- vagy káliumsó, amit leszűrünk. Az I általános képletü bázikus vegyületeket savakkal a szokásos módon reagáltatva, megkapjuk a megfelelő savaddiciós sókat, például a hidrokloridokat vagy citrátokat. Az I általános képletü vegyületeknek nincsen éles olvadáspontjuk, ezért azonosításukra célszerűen egyéb fizikai jellemzőket alkalmazunk, előnyösen az IR-spektrumaikat. Az IR-spektrumban 1760-1800 cm~-L-nél megtalálhatjuk a -laktámgyürü abszorpciós sávját. Azonosításukra alkalmazhatjuk az NMR-spektrumokat és a vékonyréteg kromatográfiát is. Utóbbiak esetében a Merck DC-kovasavgél- F^,-lapokat alkalmazzuk; eluálószer például 85 : 15 arányú dioxán-viz-elegy, A találmány szerinti uj vegyületeket szilárd, folyékony, vagy félfolyékony gyógyszerhordoz óanyagokkal ös szekeverve, gyógyszerként alkalmazhatjuk mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek alkalmasak az enterális, például orális» előnyösen parenterális vagy topikus alkalmazásra és amelyek nem reagálnak az uj vegyületekkel. Ilyen hordozóanyagok például a víz, növényi olajok, benzilalkohol polietilénglikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin, Enterális alkalmazáshoz tablettákat, kapszulákat, drazsékat, szirupokat, leveleket vagy szuppozitóriumokát használunk, Parenterális alkalmazásra szolgálnak elsősorban az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy inplantátumok. Topikális vagy helyi alkalmazásra szolgálnak a kenőcsök, krémek, vagy porok, A készítményeket sterilizálhatjuk vagy egyéb segédanyagokat adhatunk hozzájuk, például emulgeátorokat, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolására, pufferanyagokat, vagy színezőanyagokat, A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak egyéb hatóanyagokat is. A találmány szerinti anyagokat előnyösen 1-5000, célszerűen 200-2000 mg/dózisegység mennyiségben adagoljuk. Előnyben részesítjük a parenterális /például intravénás vagy intramuszkuláris/ alkalmazást. Az alábbi példákban említett I általános képletü vegyületek mind különösen alkalmasak gyógyászati készítmények előállítására. Az IR-spektrumokat káliumbromidban veszszük fel. A kitermeléseket %-ban adjuk meg, 1. péIda: a/ 12,5 g 7-aminocefalosporánsav-terc-butilésztert és 8,9 g diciklohexilkarbodiimidet feloldunk metilénklorid és dimetilformamid 1:1 arányú elegyében, és az oldatot 0°C-ra hűtjük, A hideg oldathoz 12,8 g 3,5-di-bróm-4-piridon—1-ecetsavat adunk, majd 5 perc múlva eltávolítjuk a jégfürdőt és még 30 percig keverjük 25 °C-on* A képződő karbamidot leszűrjük és a szürletet kovasavgélen átszűrjük, Eluálószer 1% metanol-tartalmú etilacetát/. Az oldószert lepároljuk és a kapott 7-/3»5-dibróm-l,4-dihidro-^-oxo-1-piridil-acetamido/-cefalosporánsav- terCfbutilésztert éterből átkristályositjuk. Kitermelés: 80 %t b/ Az előbbiekben kapott terc-butilészter 22 g-ját feloldjuk 3P ml trifluorecetsavban, 30 perc múlva bepároljuk a reakcióelegyet, és a kapott 7-/3,5-dibróm-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalonsporánsavat éterből étkri stályosit juk. Kitermelés: 95 ?°» -IR-spektrum: 1780, 1080, 1630, 1590, 122o cm" . Az 1, pldával analóg módon kapjuk 7-aminocefalonsporánsavból és az alábbi vegyületek valamelyikéből : 3,5-diklór-^-piridon-l-ecetsav, 3,5-dijód-4-piridon-1-ecetsav, 3,5-dinitro-^-piridon-l-ecetsav, 3-klór-5-nitro-^-piridon-l-ecetsav, 3-bróm-5-nitro-4-piridon-l-ecetsav, a megfelelő terc-butilésztereken keresztül az alábbi vegyületeket: 7-/3,5-diklór-l,U-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalonsporánsav, kitermelés: 76 % 5 /2 lépés/ IR-spektrum: 1760, 1730, 1700, 1670, lőOO, 1390, 1220 cm"1 , 7-/3,5-dijód-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalonsporánsav-káliumsó, kitermelés *hyfo 7-/3, 5-dinitro-l, í+-dihidro-4-oxo-l-pir idil--acetamido/-cefalosporánsav-káliumsó, kiterme-1U lés: 67 %. IR-spektrum: 1780, 1730, 1Ő80, 1620, 1520, I33O, 1230 cm"1 . 7-/3-klór-5-nitro-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalosporánsav, kitermelés: 72 %. 7-/3-bróm-5-nitro-l,^-dihidro-4-oxo-l-piridilli -acetamido/-cefalosporánsav, kitermelés: 76 %. c/ A kapott 7-/3,5~dibróm-l,4-dihidro-'+-oxo-1-piridil-acetamido/-cefalosporánsav 6,78 g-ját feloldjuk 60 ml telitett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban, 7-nól kisebb pH-értéken, majd hozzáadjuk 1,2 g 1-metil-tetrazol-5-tiol 20 ml acetonos oldatát. A reakcióele-20 gyet 2 órán keresztül 80 °C-on, és 6,3 pH-értéknél keverjük nitrogénáram alatt, majd lepároljuk az acetont, az oldatot éterrel mossuk pH = 2-ig savanyitjuk, és a kapott 3-/l-metil-tetrazolil-5-merkaptometil/-7-/3, 5-dibr óm-l. U-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-3-Gefem-4-25 -karbonsavat leszűrjük és szárítjuk. A káliumsó IR-spektruma: 1765, 1630, lóOO, 1390, 1360, 1220 cm--1 -, kitermelés: ól %. Analóg módon kapjuk a megfelelő cefalosporánsavakból a következő vegyületeket: 3-/l-metil-tetrazolil-5-merkaptometil/-7-/3,5-^n -diklór-1. h-dihidro-k-oxo-1-piridil-acetamido/-^U -3-cefem-4-karbonsav-káliumsó, kitermelés: $8%. IR-spektrum: 1770, 1Ó90, 1630, 1590, 1220 cm"1 . 3-/l-nietil-tetrazolil-5-merkaptometil/-7-/3) 5--dijód-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav, káliumsó, kitermelés: k2%. IR-spektrum: 1760, 166O, l6l0, 1570, 1390, 136O, 35 1210 cm-1 . Analóg módon kapjuk az alábbi vegyületekből : 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-tiol, 5-metil-l,3,^-oxadiazol-2-tiol, 5-metil-l,3,/ +-tiadiazol-2-tiol, tetrazol-5-tiol, 40 l,2,3-traizol-4-tiol, 2-merkaptopiridin-N-oxid és a megfelelő cefalosporánsavakból a következő vegyületeket: 3-/3-inetil-l, 2 f h— tiad iázol i 1-5 -mer kap tömet il/-7-/3-bróm-5-nitro-l. h-áihidro-^-oxo-1-pir idilj(- -acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó, ki^ termelés: hk %. IR-spektrum: 1770, 1700, 165O, 1620, 1530, 1370, 1335, 1300, 1235 cm-1 . 3-/3-metil-l, 2 ,4-tiadiázoli1-5-merkaptömet il/-7-/3-klór-5-nitr o-l. 4-dihidro-4-oxo-l-pir idil-acetamido/-3-cefem-4-karbonsav-nátrium só, ki-50 termelés: 5o %. IR-spektrum: 1965, 1655, i6l5, Í365, 1330, 1290, 1230 cm"1 . 3-/5-metil-l,3,4-oxadiazolil~2-merkaptometil/ -7-/3, 5-diklór-l, if-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-3-cefem-^-karbonsav-káliumsó, ki-55 termelés: 53 %• IR-spektrum: 1755, 1Ó75, 1580, 1^70, 1380, 13^5, 1210 cm-1. 3-/5-TMetil-l,3,^-oxadiazolil-2-merkaptometil/-7-/3,5-dibróm-l,4-dihidro-4-oxo-l-piridliquet am ido/- 3- cef em-^-karbonsav-káliumsó, kitermelés : 52 %. 60 IR-spektrum: 1760, 1680, 1620, 1590, 1380, 1350, 1210 cm-1 . 3-/5-metil-l,3,^-oxad iázol ±1-2-ni er kap torn etil/-7-/3,5-dijód-1.4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-3-cefem-4-kar bonsav -káliumsó, ki term elés: 37 %. , Ob lR_ Spektrum: 1760, 1675, 1605, 13^5, 1200 cm . 3-/5-metil-l,3,^-tiadiazolll-2-merkaptometil/-7-/3, 5-diklór-l, k-ö ihidr o-í*-oxo- 1-pir id il-4
