167635. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-ésa 7-helyzetben szubsztituált 7-acetamido- 3-CEFEM- 4-karbonsav-származékok előállítására
167635 3 ti előnnyel rendelkeznek. így például a 3-/1--tnetil-tetrazolil-5-merkaptometil/-7-/3j5-dibróm-1, 4-dihidro-**-oxo-l-piridil-acetamido/-3--cefem-4karbonsavnak és a 3-/l-tn©til-tetrazolil-5-raerkaptometil/-7-/3,5-diklór-1.4-dihidro-4-oxo-l-piridil-acetamido/-3-cefem-4-karbonsavnak, illetve e savak kálium sóinak a minimális gátlási koncentrációja számos kórokozóval, igy például az Escherichia ooli-val, Salmonella typhimurium-mal, Shigella krusei-val és Klebsiella pneumoniae-val szemben 2-8-szorosan kisebb, mint a Cephalothiné /l.J.A.C.S, 8k, 3^01 1962/ és a Cephalexiné /l,l670625 sz. NSZK szabadalmi leírás/. In vivo kísérletek során ezek a vegyületek, valamint a 7-/3,5-diklór-l,^-dihidro-^-oxo-l-piridil-acetamido/-cefalosporánsav, a Cephalothinhez hasonlítva, egereken 1-20-szoros hatást mutattak /DC -ben mérve/ Staphylococcus aureus-szál, Streptococcus pyogenes-szel, Diplococcus pneumoniae-val, Salmonella newporttal, Klebsiella pneumoniae-val és Escherichia coli-val szemben. Ezeket az anyagokat kutyáknak parenterálisan adagolva, továbbá azt találtuk, hogy a szérumkoncentrációk Összemérhetők a Cephalothinnel analóg módon kapottakkal; a vizeletben 2h órán belül az adagolt hatóanyag 80-100 $>-t lehetett kimutatni. A találmány szerinti vegyületeket tehát gyógyszerként használhatjuk különösen a baktériumos fertőzések leküzdésére. De felhasználhatók közbenső vegyületekként is, további gyógyszerkészítmények előállításához. A találmány szerinti I általános képletü vegyületekben Z előnyös jelentése valamely adott esetben egy-, két- vagy négyszeresen, cél,szerÜ-en kétszeresen szubsztituált, vagy szubsztituálatlan, vagy háromszorosan szubzstituált 1,4--dihidro-4-oxo-l-piridil-csoport. A Z-csoport szubsztituense, egyszeres szubsztitúció esetén, célszerűen 3-as helyzetben van, kétszeres szubsztitúció esetén 3- és 5-helyzetben vagy 2- és 6-helyzetben, hármas szubsztitúció esetén pedig 2-, 3- és 5-helyzetben van. Előnyös szubsztituensek a klór- és brómatom, továbbá a jódatom, a nitro- és az aminő-csoport, A szubsztituálatlan l,4-dihidro-4-oxo-l—piridil-csoporton kivül Z előnyös jelentése még a következő: 3j5-diklór-, 3»5-dibróm, 3*5--dij ód-, 3 j5-dinitro-, 3,5-diamino-, 3-klór-, 3—bróm—, 3-nitro-, 3-amino-, 3-klór-5-nitro-, 3—bróm—5-nitro-, 3-klór-5-amino- és 3-t, * , óm-5-—amino-, 1,4-dihidro-4-oxo-lpiridil-csoport. Het előnyös jelentése az 1-metil-tetrazo-111-5- és az 5-metil-l,3» 4-tiadiazolil-2-csoport. Az I általános képletü vegyületek könnyen lehasíthat ó észterei példáiként első sorban a terc-butil-észtert, a trimetilsziliésztert, a benzilésztert, a benzhidrilésztert, a triklóretilésztert, a benzoilmetil-észtert, a p-metoxibenzilésztert vagy a metoximetilésztert, valamint a pivaloiloximetilésztert emiitjük, A találmány szerinti eljárásváltozatok mind analóg eljárások, amelyek a cefalosporinkémiában, azaz az ezekkel kapcsolatos irodalomban részletesen le vannak irva, A találmány szerinti eljárásváltozatokhoz szükséges kiindulási anyagok vagy ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő, így például a II általános képletü vegyületeket - ahol R jelentése -S-Het csoport - előállíthatjuk a 7-aminocefalosporánsavból /il általános képletü vegyület, ahol R jelentése acetoxi-csoport/ és a többnyire ismert Het-SH általános képletü heterociklusos tiolokból - ahol Het jelentése a megadott -, vagy a megfelelő fémmerkaptidőkből, például oly módon, hogy a megfelelő alkálifémsókat forró vizes acetonban reagáltatjuk. A III általános képletü piridonecetsavakat - ahol Z jelentése a megadott - az V általános képletü piridonokból - ahol Z jelentése a megadott - állithatjuk elő klórecetsavval vagy brómecetsavval. A XV általános képletü savakat - ahol R jelentése a megadott és X jelentése klór-, brómatom vagy a hidroxil-csoport reakcióképes, észterezett származéka - önmagában ismert módszerekkel állithatjuk elő, például a II általános képletü savakból - ahol R jelentése a megadott és valamely X-CH2C00H általános képletü szubsztituált ecetsavból - ahol X jelentése a fenti - vagy e vegyület reakcióképes származékával, például klór-acetilkloriddal vagy brómacetilbromiddal. Az X csoport - amint említettük - előnyösen brómatomot jelent, de képviselhet klóratomot, vagy a hidroxil-csoport reakcióképes észterezett származékát is, például 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoportot vagy 6-10 szénatomos aril-szulfoniloxi-csoportot, például p-toluolszulfoniloxi-csoportot. Az V általános képletü szubsztituált piridonokat - ahol Z jelentése a megadott - általában a 4-piridon szubsztitúciójával állithatjuk elő. A II és IV általános képletü savak - ahol R illetve Z jelentése a megadott - reakcióképes származékaiként a legalkalmasabbaknak, első sorban a könnyen lehasitható észterei bizonyultak, például a terc-butil-észterek, a trimetilszililészterek /amelyeket például in situ állithatunk elő a II illetve IV általános képletü vegyületekből és N-trimetilszilil-acetamidból/, valamint az egyéb, a fentiekben már emiitett észterek. Alkalmas reakcióképes származékok ezenkívül a sók, különösen a II illetve IV általános képletü vegyületek semleges sói. Ilyenek elsősorban az alkálifémsók, például nátrium-, káliumsók, az alkáliföldfémsók például magnézium-, kalciumsók és az ammóniumsók. Az utóbbiak közül előnyben részesítjük a következő aminokból levezetett sókat, mint például tercier aminők, például trietilamin, trietanolamin- piridin, kollidin-ból levezethető sókat. E sókat közvetlenül alkalmazhatjuk a reakciókban, de előállíthatók in situ is a II illetve IV általános képletü savakból és bázisokból, például nátrium-hidrogénkarbonátból, dinátriumhidrogénfoszfátból vagy trietilaminból. A III általános képletü piridinoecetsav - ahol Z jelentése a megadott - reakcióképes származéka alatt elsősorban a halogenideket értjük, célszerűen a kloridokat és bromidokat, továbbá az anhidrideket és vegyes anhidrideket, valamint azidokát és aktivált észtereket, igy például a p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, p-nitrofenilmerkaptánnal, metilénciánhidrinnel vagy N-hidroxiszukcinimiddel kapott észtereket. A III általános képletü savak vegyes anhidridjeit például rövidszénláncu alkánsavakkal, előnyösen ecetsavval vagy szubsztituált ecetsavval, például triklór ecet savval, pivalinsawal vagy ciánecetsavval, másrészt szénsavfélészterekkel képezzük, például ugy, hogy a III általános képletü savat klórhangyasav-benzilészterrel, klórhangyasav-p-nitrobenzilésztérrel, klórhangyasav-izobutilésztérrel, klórhangyasavetilészterrel vagy klórhangyasav-allilészterrel reagáltatjuk, A III általános képletü sav reakcióképes, fentiekben emiitett származékait célszerűen in situ állítjuk elő. Az V általános képletü vegyület - ahol Z jelentése a megadott - reakcióképes származékai alatt előnyösen a sóit értjük, például a nátrium- és káliumsóit. Ezeket például ugy állithatjuk elo, hogy az V általános képletü vegyületet fémnátriummal vagy fémkáliummal reagáltatjuk valamely magas forráspontú inert oldószerben, például toluólban, vagy pedig ugy, hogy nátriumhidriddel reagáltatjuk hűtés közben. A II illetve IV általános képletü cefem-származékok /illetve e vegyületek reakcióképes származékainak/ reakcióját a III illetve V általános képletü piridon-származékokkal /illetve e vegyületek reakcióképes származékaival/ általában valamely inert oldószer jelenlét ében végezzük. Ilyen oldószerként célszerűen például klórozott szénhidrogéneket, például metilén— kloridot, kloroformot; étereket, például dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt; ketonokat, például acetont, butanont; amidokat, például d im e t ilform am id o t /DMF/, d im etilacet am időt, hexametilfoszforsavtriamidot; szulfoxidokat, például dimetilszulfoxidot /DMSO/; vizet; továbbá szerves vagy vizes szervetlen bázisokat 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
