167634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. V. 4. (ME-1626) Elsőbbsége: Kanada, 1972. V. 5. - 141.471 -Közzététel napja: 1975. VI. 28. Megjelent: 1977. VII. 15. 167634 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/76 Feltaláló: Wasson Burton Kendall, vegyész, Valois, Quebec, Kanada, Weinstock Leonard Maurice, vegyész, Belle Mead, N.J. Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck Sharp et Dohme (I.A.) Corp., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás pirazon-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás 2-/3-alkil-amino-2-hidxoxi-propoxi/-3-fenil-pirazin származékok előállítására. A vegyületet racém elegy vagy optikailag aktiv izomerek formájában állithatjuk elő. A balraforgató vegyület fi -adre- c nerg blokkoló hatással rendelkezik. A találmány tárgya közelebbről eljárás valamely I általános képletü vegyület és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, ahol R jelentése vagy fenil-csoport, JQ R.. jelentése egyenes vagy elágazó láncú 3-6 szénatomos alkil-csoport, Az I általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közül megemlitjük a szervetlen savakkal, mint sósavval, hidrogén- ^5 bromiddal, foszforsawal vagy kénsawal képzett sókat, valamint a szerves savakkal képzett oxalátokat, laktatókat, maiatokat, maleátokat, formátokat, acetátokat, szukcinátokat, tartarátokat, szalicilátokat, citrátokat, fenilacetátokat, benzoátokat, paratoluolszulfonátokat, 20 valamint azokat a sókat, amelyek viszonylag rosszul oldódó terméket adnak, és ily módon a hatóanyag lassú kioldódását biztosítják. Például ilyenek az 1,1'-metilén-bisz-/2-hidroxi-3-naftalinsawal képzett sók. Az I általános képletü vegyületek és in- 25 termedierjeik, amelyek a propilén oldaláncon egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, rácé« elegy formájában állithatók elő. A racém elegyet ismert módszerrel optikailag aktiv izomerekké választhatjuk szét, vagy optikailag aktiv oxazolidln alkalmazásával a balraforgató 30 izomert közvetlenül előállíthatjuk. A racém elegy szétválasztásához optikailag aktiv savat, például aktiv borkősavat, mandulasavat, kolsavat, 0,O-di-p-toluoil-borkősavat, 0,O-di-benzoil-borkősavat vagy egyéb ismert savat alkalmazunk. Az optikailag aktiv 35 izomerek szétválasztása történhet spontán rezolválással is. A vegyületek^-adrenerg blokkoló hatásának vizsgálata ismert eljárással történik. A vizsgálati anyagot patkányoknak intravénásán adjuk be, majd a hatást a A -stimulánsként ismert izoproterenol /Negwer /1972/ 1526 sz./ segítségével értékeljük, AjS-adrenerg blokkoló hatással rendelkező vegyületek klinikai alkalmazása jól ismert. A gyógyászatbanß -adrenerg blokkoló anyagként ismerik a propranololt l-/izopropilamino/-3-/ /l-naftiloxi/-2-propanol . E vegyületet a 640 312 számú belga szabadalmi leirás és Howe és Shanks tanulmánya ismerteti Nature 210, 1336 /l966/ . Az uj vegyületet különösen angina pectoris vagy oatecholamin által előidézett szivaritmiák és magas "vérnyomás esetében alkalmazzák. Az 1. példa szerint előállított vegyület ED /hatásos dózis/ értéke 2,8/ug/kg-nak bizonyait. A vizsgálatokat kutyákon végeztük. A hatóanyagot intravénásán adtuk be. Az igy kapott ED érték kedvezőbb mint a propranolol által mutatott hatásos dózisérték. Az ED 0

érték megállapítását az alábbiak szerint végeztük. Mindkét nembeli 7-12 kg-os kutyákat intravénásán 50 mg/kg dózisban vinbarbitallal /Negwer /1972/ I50I sz. érzéstelenítettük. Az állatokat előzetesen a femorélis artériában 2 mg/kg dózisu mekamilaminnal Negwer /1972/ 1555 sz. kezeltünk, majd a vérnyomást és a szívműködést folyamatosan regisztráltuk. 30 perccel a mekamilamin hozzáadása után 0,2 mg/kg izoproterenolt adtunk az állatoknak 15 percenként a femorális vénába. A szívműködés stabilizálódása után a vizsgálati anyagot adtuk be •' intravénásán, majd 15 perc után ujabb izoproterenol beadására került sor. Amennyiben a szívműködés fokozódásának gátlása tapasztalható, 167634