167634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazin-származékok előállítására
167634 folytatjuk 15 percenként az izoproterenol adagolását, mindaddig, amig a kontroll állat szívműködés-sebességnek 80 %-á.t el nem érjük. Egy-egy vizsgálati anyagból legalább három dózist adunk be. Az izoproterenol által előidézett tachikardia csökkentésének dózis függését grafikusan értékeljük és extrapolációval megállapítjuk az ED értékét. Az uj vegyületeket különféle orális, parenterális készítmények formájában, igy tabletta, oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények előállításához ismert technikát és ismert higitóanyagot vagy vivőanyagot használunk. Az alkalmazott dózis értéke célszerűen 1-40 mg között van a beteg állapotától és korától függően. A találmány szerinti I általános képletü uj pirazin származékot az A reakcióvázlat szerint állithatjuk elő. Valamely II általános képletü pirazin vegyületet egy III általános képletü oxazolidinnel reagáltatunk, A kapott . IV általános képletü oxazolidin adduktot ásványi savval kezelve megkapjuk az I általános képletü célvegyületet. Abban az esetben, ha a II általános képletü vegyületben R„ jelentése klóratom, a vegyületet egy olyan III általános képletü oxa— zolidinnal reagáltatjuk, ahol R, jelentése hidrogénatom. A reakciót egy erős bázis jelenlétében, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük; de a reakciót végrehajthatjuk 0 C-on és az elegy forráspontjának hőmérsékletén is. Oldószerként közömbös oldószert, célszerűen rövidszénláncu alkanolt, vagy poláris aprotikus oldószert, mint dimetilf ormamidot /DMF/, ditrietilszulfoxidot /DMSO/, tetrahidrofuránt /THF/, hexametilfoszforamidot /HMP/, és igy tovább alkalmazhatunk. Legalkalmasabbnak mutatkozott a viszonylag olcsó tercier butanol felhasználása. Erős bázisként alkálifém-alkoxidokat, alkálifém-hidroxidokat, célszerűen nátrium- vagy kálium-alkoxidot, vagy -hidroxidot, vagy nátriumhidridet alkalmazunk. Abban az esetben, ha az oxazolidin S-izomerjéből indulunk ki, balraforgató I általános képletü terméket kapunk. Amennyiben nem optikailag aktiv oxazolidinből indulunk ki, a végterméket racém elegy formájában kapjuk, amit ismert módszerekkel rezolválunk. Abban az esetben, ha R helyében hldroxil-csoportot tartalmazó II általános képletü vegyületből indulunk ki, akkor a III általános képletü vegyületben R_ jelentése szulfonil-csoport. A vegyületeket oldószer jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott IV általános képletü közbenső terméket szervetlen savval alakitjuk át a célvegyületté. Oldószerként a fent emiitett szerves oldószer bármelyikét alkalmazhatjuk. A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeléssel végezzük. Optikailag aktiv oxazolidinből kiindulva a balraforgató terméket kapjuk. Racém oxazolidint alkalmazva racém végtermékhez jutunk. Abban az esetben, ha az I általános képletü végtermék szabad bázisként olajos formában keletkezik, ismert módon a vegyület kristályos sóit állithatjuk elő. Célszerűen a vegyület szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóit, mint hidroklorid-sót, szulfát-sót, maionsavas-sót állítjuk elő. A III általános képletü oxazolidin vegyületet racém elegyként vagy S-izomer formájában ismert eljárással állithatjuk elő. 1,2-dihidroxi-3-szubsztituált-aminopropánt vagy 1-szulfoniloxi-2-hidroxi-3-szubsztituált-aminopropánt egy R. CHO általános képletü aldehiddel reagáltatva egy III általános képletü oxazolidin vegyületet kapunk. Amennyiben kiindulási anyagként az minoalkohol S-izomerjét alkalmazzuk, egy balraforgató terméket kapunk; récém kiindulási anyagot használva fel, racém oxazolidin terméket kapunk, amelyből rezolválással kapjuk meg az optikailag aktiv vegyületet. Kiindulási anyagként bármilyen aldehidet felhasználhatunk, a kapott ciklikus terméket savas hidrolízissel felhasítjuk, és az aldehid által kialakított -CH-R. csoportot eltávolítjuk. Gyakorlatilag bármely kereskedelemben kapható olcsó aldehid megfelel erre a célra, például az alifás, aliciklikus, aromás vagy heterociklusos aldehidek alkalmazhatók, formaldehid, rövidszénláncu aldehidek, benzaídehid, fenil-rövidszénláncu-alkil-aldehidek és igy tovább, ahol a fenil-csoport azonos vagy különböző szubsztituenseket tartalmazhat - mint halogénatomot, rövidszénláncu alkil-, halogénalkil-, amino-, acilamino-csoportot, mono- vagy di-alkilamino-, nitro-, alkoxi-, fenilalkoxi-, halogénalkoxi- vagy hidroxi-csoportot; a heterociklusos aldehidek célszerűen tartalmazhatnak -halogénatomot, rövidszénláncu alkil-, fenilalkil-csoport, vagy hasonló szubsztituenst. A felhasználható aldehidek közül az alábbiakat emiitjük meg: formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid, fenil-acetildehid, anizaldehid, benzaídehid, mezitilaldehid, toluolaldehid, furfurol és igy tovább. R-' jelentése lehet hidrogénatom, vagy aril-szulftmát-csoport. Szulfonil-csoportként bármilyen szulfonilhalogenidet felhasználhatunk az l,2-dihidroxl-3-szubsztituált-aminopropán hidroxi-csoportjának aktiválásához, vagy az 5-hidroximetiloxazolidinnel történő reagáltatáshoz. Gyakorlati célokra a kereskedelemben kapható, nem drága szulfonilhalogenideket alkalmazunk, igy alkilszulfonilhalogenidet, vagy benzolszulfonilhalogenidet, ahol a benzolcsoport egy vagy több, azonos vagy különböző szubsztituenst, igy rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi-csoportot, halogénatomot, amino- vagy nitrocsoportot tartalmazhat. A kereskedelemben kapható szulfonilhalogenidek közül meg kivánjuk említeni a metánszulfonilkloridot, benzolszulfonikloridőt, nitrobenzolszulfonilkloridot, brómbenzolszulfonilkloridot, kiórbenzolszulfonilkloridőt, toluolszulfonilkloridot, toluolszulfonilfluoridot, triklórbenzolszulfonilkloridot, tribrómbenzolszulfonilkloridot, fluorbenzolszulfonilkloridot, 4-klór-2-/vagy 3/-nitrobenzolszulfonilkloridot, hexadekánszulfonilkloridot, 2-mezitilénszulfonilkloridot, metoxibenzolszulfonilkloridot, és igy tovább, A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. Példa S-/-/-2-/3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi/-3-fenil-pirazin-hidrogénmaleát. 540 g /2 mmól és 15 <f> felesleg/'S-2-fenil-3-terc-butil-5-hidroximetiloxazolidint, 382 mg /2 mmól/ 2-klór-3-fenilpirazint és 224 mg /2 mmól/ kálium-terc-butoxidot adunk 3 ml terc-butanolhoz, majd az elegyet 6 napig szobahőmér-45 séklet en állni hagyjuk. Az oldatot ezt követően szárazra pároljuk, a maradékot 4 ml n sósavval kezeljük, majd 55-65 °C-on 75 percig keverjük. Az elegyet hűtjük, dietiléterrel extraháljuk, majd a vizes fázist káliumkarbonát fe-_ leslegével kezeljük, mig az oldat erősen bázisossá nem válik. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, majd az extraktumot bepárolva 557 mg világos sárga olajat kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal egyetlen vegyület jelenléte mutatható ki. A kapott vegyület Rf értéke eltér a kiindulási anyag Rf értékétől. Az igy kapott olajos terméket 10 ml etilacetátban fel-55 oldjuk, majd 215 mg maleinsavnak 9 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk hozzá, 57° mg cim szerinti vegyületet kapunk, Op.: 136,0 - 138,5 C. A kapott anyagot metanol és etilacetát elegyéből átkristályositva, majd vákuumban száritva, 485 mg termékhez jutunk.. Op.: 137,5-139,0 "c. 10 15 20 25 30 35 40 50 60 65 25 p3 : -5,205 /c = 3% metanolban/. Analízis a C17 H 22°2 N 3' C 4 H 4°4 képletre: számitott: talált: 60,42 °o; H=6,52 %; N 60,10 •£; H=6,68 ío; N 10,07%; 10,25 í Az S-2-fenil-3-terc-butil-5~hidroximetoxiloxazolidint fenti eljárásban racém 2-fenil-2
