167614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített 1,2-4-triazol-pentofuranozidok előállítására
17 167614 18 10 3. l-(0-D-ribofuranozil)-l, 2,4-triazol-3-tiokarboxamid 4. l-(/3-D-xilofuranozil)-1,2,4-triazol-3-karboxamid 5. l-(JJ-D-ribofuranozil)-1,2,4-triazol-3- karboxamidin- hidroklorid 6. l-(0-D-ribofuranozil)l,2,4-triazol-3-karboxamid-3'-5 '-ciklikus foszfát ammóniumsó 7. 5-IDU 8. ara-C 9. Ara-A 1,0 0,5 0,7 1,2 0,8 1,0 0,65 0,8 1,4 1,0 1,6 1,2 1,1 0,7-1,1 0,2 0,1 0,3 0,0 0,0 0,0 0,1 0,2 0,95 0,8 0,7 0,1 0,7 0,8 04 0,5 1,1 0,6 -0,1 0,7 0,8 0,6 0,7 0,5 -0 0 0,6 0,5 1,8 0,8 0,6 1,3 0,2 0,0 0,0 0,8 0,6 0,4 0,8 0,2 0,1 01, 0,6 0,8 0,6 0,7 0,0 0,1 0,1 0,8 1,1 0,9 0,0 A találmány szerint előállított vegyületek sorában az l-(j3-D-ribofuranozil)- 1,2,4- triazol- 3-karboxamid jelentős tumorellenes aktivitással is rendelkezik. Egerek három, egyenkint 6 állatból álló csoportjának szubkután ímplantátum alakjában adenokarcinoma-755 tenyészetet adtunk be. Két csoport állatai ezután 7 napon keresztül napi 100 mg/kg, illetőleg 7 napon keresztül napi 200 mg/kg adagban kapták a fenti vegyületet intraperitoneális úton, míg a harmadik csoport (kontroll) állatai csupán sóoldatot kaptak. A kísérlet megkezdése utáni 16. napon a kezelt állatok a kontroli-állatokhoz viszonyítva az első csoportban 18%-os, a második csoportban pedig 63%-os tumorgátlást mutattak. Hasonló kísérletben DBA/2 fajtájú egereket L-l20 leukémiával fertőztünk 0 x 105 sejt állatonkint); a fenti vegyület napi 250 mg/kg adagjával 7 napon keresztül kezelt állatok a hatóanyaggal nem kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva 31%-kal megnövekedett átlagos túlélési időt, a vegyület napi 25 mg/kg adagjával 14 napon keresztül kezelt állatok pedig Ehrlich ascites rákkal történt fertőzés után (intraperitoneális implantátum alakjában) 80%-kal megnövekedett túlélést mutattak a hatóanyaggal nem kezelt fertőzött kontroli-állatokhoz viszonyítva. Ugyancsak szignifikáns in vivo aktivitást mutatott ez a vegyület Novikoff-hepatoma ellen is. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy maga az 1,2,4-triazol- 3-karboxamid szintén mutat szignifikáns vírusellenes aktivitást. A fentebb ismertetett kísérleti módszerrel vizsgálva, különféle vírusokkal szemben a következő VR-értékeket tapasztaltuk: 1 típusú herpes-vírus: 0,6, 1,0; Vaccinia-vírus: 0,8; Parainfluenzavirus: 0,6, 0,6. Ugyanez a vegyület Adeno-vírussal és 13 típusú Rhino-vírussal szemben 0,0 illetőleg 0,3 VR-értéket mutatott. SZABADA1MI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (III) általános képletű 3-helyettesített 35 1,2,4-triazol-pentofuranozidok — e képletben G ß-D- ribofuranozil-, ß- vagy a-D- 2-dezoxi-ribo- furanozil—, 0-D- arabinofuranozil- vagy (3-D- xilofuranozil-40 csoportot, R, karboxamido-, tiokarboxamido-, karboxamidino-, karboxamidoxim-, ciano- vagy metoxikarbonilcsoportot képvisel -45 valamint az R) helyén karboxamidino-csoportot tartalmazó vegyületek esetében azok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóinak, az R, helyén karboxamido-, tiokarboxamido- vagy karboxamidino-csoportot tartalmazó vegyületek ese-50 tében azok 5'-foszfátjának vagy 3',5'-ciklusos foszfátjának és e foszfát-származékok ammónium- vagy alkálifémsóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) Rí helyén metoxikarbonil- vagy cianocsoportot 55 tartalmazó (III) általános képletű 3-helyettesített 1,2,4-triazol- pentofuranozidok előállítása esetén 1,2,4-triazol- 3-karbonsav-metilésztert vagy 3--ciano- 1,2,4-triazolt, előnyösen savas katalizátor jelenlétében valamely a hidroxilcsoportokon acil-60 származék, előnyösen acetil-, benzoil- vagy toluü-származék alakjában védett, G fenti meghatározásának megfelelő glükofuranozil-csoportot tartalmazó pentofuranóz-származékkal reagáltatunk, vagy 65 b) Rí helyén metoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű 3-helyettesített 1,2,4-triazol- pentofuranozidok előállítása esetén 1,2,4-tri-9
