167611. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbazolszármazékok előállítására
13 167611 14 p-metoxi-fenil-hidrazin, N1 -(4-klórbenzil) -p-klór-fenil-hidrazin, p-nitro-fenil-hidrazin, 1-metil- 1-fenil-hidrazin, p- szulfam ido- fenil-hidrazin, p-(difluormetilszulfonü)-fenil-hidrazin, p-karbetoxi-fenil-hidrazin, 4-aminoszulfonil-3 -klór-fenil-hidrazin, és hasonlók. A (IV) általános képletű vegyületek példáiként a következőket említhetjük; a-metil-1-oxo-ciklohexán-e cetsav, a-metil-2-oxo-ciklohexán-ecetsav, a-metil-3-oxo-ciklohexán-ecetsav, a-metil-4-oxo-ciklohexán-ecetsav, 1-oxo-ciklohexán-ecetsav, 2-oxo-ciklohexán-ecetsav, 3-oxo-ciklohexán-ecetsav, 4-oxo-ciklohexán-ecetsav, a-metil- 1-oxo-ciklohexán -ecetsav-etilészter, a-metil- 1-oxo-ciklohexán -ecetsav-metilészter, 1-oxo-ciklohexán- ecetsav-etilészter, 1-oxo-ciklohexán-ecetsav-metilészter, és hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és reuma-ellenes hatással rendelkeznek és ezért ilyen gyógyászati célokra szolgáló gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók; különös előnyük, hogy az (I) általános képletű vegyületek ulcerogén (fekély-okozó) hatása igen csekély. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságai a szokásos farmakológiai kísérleti módszerekkel határozhatók meg. így például a 6-klór-a-metil-karbazol -2-ecetsav LD50 -értéke egéren, orális beadás esetén 400 mg/kg, ugyanakkor a gyulladásgátló hatás ED50 -értéke egéren, orális beadás esetén 0,17 mg/kg (0,03 mg/kg orális adagokban alkalmazva). Ugyanez a vegyület a lázcsökkentő hatás szempontjából egéren, orális beadás esetén 15 mg/kg EDS 0 -értéket mutat. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint enantiomerjeik és sóik minőségileg hasonló hatásokkal rendelkeznek, mint az ismert és a gyógyászatban széles körben alkalmazott fenilbutazon (4- butil- 1,2-difenil- pirazolidin- 3,5- dión) és indometacin [ l-(p-klórbenzoil) -2-metil-5-metoxi -indol-3-il-ecetsav]. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint enantiomerjeik és sóik a gyógyászatban a szokásos összetételű, például enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra. E készítmények a kívánt adagolási módnak megfelelő, a hatóanyaggal szemben közömbös szerves vagy szervetlen vivőanyagok, mint víz, zselatin, arabmézga, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilén-glikolok, vazelin és hasonlók felhasználásával készíthetők. Ezek a gyógyszerkészítmények szilárd alakban, például tabletta, drazsé, végbélkúp, kapszula és hasonlók alakjában, félszilárd alakban például kenőcsök alakjában, vagy folyékony alakban, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők. A-dott esetben az ilyen készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizálóvagy emulgeálószereket, az ozmózis-nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy puffer-anyagokat is adhatunk hozzájuk. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak egyéb, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nin-5 csen ezekre a példákra korlátozva. i. példa 6- Klór- a- metil- karbazol- 2- ecetsav-etilészter előállítása. 10 (A) reakció-képlet. 34,9 g (IX) képletű 6-klór-a-metil -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol -2-ecetsav-etilészter (diasztereomerelegy), 350 ml xilol és 56,0 g p-klóranil elegyét levegő kizárásával, száraz nitrogén-légkörben, melegítés köz-15 ben keverjük. 6 óra hosszat keverjük az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás közben, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A folyékony fázist egy szűrőn keresztül dekantáljuk, a maradékot 100 ml benzollal eldörzsöl-20 jük, a folyékony részt szűrőn keresztül dekantáljuk és ezt a műveletet még háromszor megismételjük. Az egyesített szűrlethez 300 ml étert adunk, az oldatot 100-100 ml 2-n nátrium-hidroxid oldattal háromszor extraháljuk, majd vízzel semlegesre mossuk és a 25 vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk; 35;5 g maradékot kapunk. Ezt 50 ml metanolból átkristályosítjuk, ily módon 14,8 g (X) képletű 6-klór-a-metil-karbazol -2-ecetsav-etilésztert (az elmé-30 leti hozam 43,2%-a) kapunk, amely 106-107,5 °C-on olvad. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő az alább felsorolt hasonló vegyületeket, ha a fenti példában kiindulási anyagként alkalmazott 6-klór-a-metil 35 -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol -2-ecetsav-etüészter helyett az alább megadott kiindulási anyagokat alkalmazzuk: 6-klór -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol -2-ecetsav-etilészterből: 6-klór-karbazol-2- ecetsav-etilészter; op.: 40 176-178 °C (metanolból); 7-klór- 1,2,3,4- terahidrokarbazol- 2- ecetsav-etilészterből: 7- klór- karbazol- 2- ecetsav etilészter; op.: 200-202 °C (metanlból); 8-klór -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol -2-ecetsav-etil-45 észterből: 8-klór-karbazol -2-ecetsav-etilészter; op.: 110-113 °C (metanolból); 6-acétamino- 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol -2-ecetsav -etilészterből: 6-acetamino-karbazol -2-ecetsav-etüészter;.op.: 208-210 °C (etanolból); 50 6-metil- 9-benzil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazl -1-ecetsav-etilészterből: 6-metil-9-benzil -karbazol-1-ecetsav:op . : 130-131 °C (metanolból); 6-klór-9-etil -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol -1-ecetsav-etilészterből: 6-klór-9-etíl-karbazol-í-ecetsav-etil-00 észter; 6-klór-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-propionsav-etilészterből: 6-klór-karbazol-2-propionsav-etilészter; op.: 149-150,5 °C (metanolból): 6-klór-a,a- dimetil-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-ecetsav-etilészterből: 6-klór-a,a-dimetil -karbazol-2-ecetsav-etilészter; 6-klór, 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-ecetsav-etilészterből: 6-klór-karbazol-l-ecetsav-etüészter; op.; 152,5-154 °C (metanolból); 65 6-klór -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol -4-ecetsav-etilészterből: 6-klór-karbazol- 4-ecetsav-etilészter; op.: 154-155 °C (metanolból);
