167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására
15 167610 16 közegben vízmentes sósavval kezelünk, majd a nyers hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (-)-2- hidroxi-N-allil-morfinán-hidrokloridhemietanolát 224-226 C°-on olvad, [a]^s = -40,1° (c= 1,06 metanolban). 25. példa (—)—2-Hidroxi-N—dimetilallil-morfinán előállítása. 3.7 g (—)—2-hidroxi-morfinán, 1,9 g nátriumhidrogénkarbonát, 2,4 g dimetilallilbromid és 48 ml dimetilformamid elegyét 4,5 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt etanollal mossuk. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. A kismennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük. Az éteres oldatot 25 ml 2,5 n sósavval extraháljuk. A vizes fázishoz tömény ámmóniumhidroxid-oldatot adunk, a kiváló csapadékot leszűrjük. A kapott (—)-2- hidroxi-N-dimetilallil-morfinán forráspontja 205-210 C° (0,05 Hgmm: [a]25 = -71,1° (c= 0,501 metanolban). 4-4 g (-)-2-hidroxi-N-dimetilallil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezelünk. A kapott nyers hidrokloridot izopropanolból kristályosítjuk. A kapott (-)— 2-hidroxi-N-dimetilallil-morfinán-hidroklorid olvadáspontja 233-236 C°: (a]25 = -50,3° (c = 0,625 metanolban). 26. példa (—)—2-Metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán előállítása. 23 g (—)--2-metoxi-morfinán, 7 ml piridin és 150 ml metilénklorid oldatához 14 g ciklopropánkarbonsavkloridnak 50 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük 45 perc alatt. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egymásután vízzel, 2 n sósavval, telített nátriumkarbonát-oldattal és vizzel mossuk. Szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott (— )-2-metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán forráspontja 200—205 C° (0,8 Hgmm; [a]?f = -128° (c=0,74 metanolban). 27. példa (—)—2-Metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 3,7 g litiumalumíniumhidrid és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 30 perc alatt 27 g (—)—2-metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinánnak 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát cspegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában 1,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és előbb étilacetátot, majd vizet csepegtetünk hozzá. A kapott szuszpenziót szárítjuk és szűrjük. A szürletet bepároljuk. A kapott (-)-2-metoxi-N-ciklopropilmetil- morfinán forráspontja 160-170 C° (0,1 Hgmm; [a]25 D = —54,6° (c = 2,46 metanolban). 28. példa (—)—2-Hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 5 24 g (—)— 2-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt három egyforma részre osztunk. Minden részletet 50-50 g piridin-hidrokloriddal keverés közben nitrogén-atmoszférában 25 percen át 220 C°-on melegítünk, majd jégfürdőben lehűtünk és 50 ml vizzel 10 hígítunk. A három vizes szuszpenziót egyesítjük, tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglugosítjuk és 1000 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vizzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers (-)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil- mor-1f- finánt éterből kristályosítjuk. Op.: 85-91 C°, [a]25 = ID -62,76° (c = 1,04 metanolban). A (—)— 2-hidorxi- N—ciklopropilmetil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezeljük. A nyers hidrokloridot izopropanolból kétszer átkristá-2Q lyosítjuk. A kapott tiszta (—)— 2-hidroxi-N—ciklopropilmetil-morfinán-hidroklorid 262-264 C°-on olvad (bomlás): [ag5 = -46,7° (c =1,17 metanolban). 29. példa 25 (—)—2-Acetoxi-N—ciklopropilmetil-morfinán előállítása 2,19 g (--)— 2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán és 20 ml ecetsavanhidrid elegyét 4 órán át visszafolya-30 tó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reagensek feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter és híg ammóniumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott (—)— 2-acetoxi-N— ciklopropilmetil-morfi-35 nánforráspontja 190-215 C° (0,3 Hgmm; [a]?.5 = -61,41 ° (c = 0,882 metanolban). 2,3 g (—)-2-acetoxi-N—ciklopropilmetil-morfinán éteres oldatát 0,7 g oxálsav éteres oldatával elegyítjük. A nyers oxalátot aceton-etilacetát-elegyből átkris-40 tályosítjuk. A kapott tiszta (—)—2-acetoxi-N—ciklopropilmetil-morfinán-oxalát-acetonát 100—104 C°-on olvad: [a]2 D 5 = -42,57°,(c= 0,869 metanolban). 45 30. példa (+)—2-Hidroxi-morfinán előállítása 11,7 g (+)—2-metoxi-morfinán és 100 g piridin-hidroklorid elegyét 25 percen át keverés közben nit-50 rogén-atmoszférában 220 C°-melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml vizzel hígítjuk. Az elegyet tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglugo-' sítjuk és 800 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktot 150 ml vizzel mossuk és szárítjuk. Az 55 oldószer eltávolítása és a maradék acetonitriles kristályosítása után kapott tiszta (+)—2-hidroxi-morfinán 209-211 C°-on olvad: [a]2 * = +26,41° (c = 1,07 metanolban). 60 31. példa (+)-2-Hidroxi-N-allil-morfinán előállítása. 6,7 g (+)—2-hidroxi-morfinán, 4 g allilbromid,4,8 g _ nátriumhidrogénkarbonát és 65 ml dimetilformamid elegyét 4 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. A 8
