167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására
17 167610 18 reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt etanollal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml éterben oldjuk. A kismennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrjük. Az éteres oldatot 30 ml tömény sósav és 120 ml víz oldatával extraháljuk. A vizes fázishoz tömény ammóniumhidroxidot adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, metilénklo-. ridban oldjuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott (+)— 2-hidroxi-N—allil-morfinán benzol-hexán-elegyből való átkristályosítás után 155-157 C°-on olvad: [a] 25 = +63,13° (c = 1,06 metanolban). A (+)- 2-hidroxi- N- allil- morflnánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezeljük. A nyers hidrokloridot etanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta (+)—2-hidroxi- N—allil-morfinán-hidroklorid hemietanolát olvadáspontja 224-226 C°, [a]^5 = + 40,9° (c = 1,20 metanolban). 32. példa (+)—2-Hidroxi-N—dimetilallil-morfinán előállítása 1 g (+)— 2-hidroxi-rnorfinán, 0,505 g nátriumhidrogénkarbonát, 0,640 g dimetilallilbromid és 12 ml dimetilformamid elegyét 4,5 órán át nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrőlepényt etanollal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben oldjuk. A kismennyiségű oldahatatlan anyagot leszűrjük. Az éteres oldatot 25 ml 2,5 n sósavval extraháljuk. A vizes fázishoz tömény ammóniumhidroxid-oldatot adunk, a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott (+)—2-hidroxi-N-dimetü-allil-morfinán 93-95 C -on olvad. A termék mintáját ledesztilláljuk. Fp.: 200-205 C°/0,2 Hgmm; [a]2D 5 = • 71,64° (c = 1,105, metanolban). 5,1 g (+)-2-hidroxi-N-dirnetilallil-morfinánt etilacetátos közegben vízmentes sósavval kezelünk. A nyers hidrokloridot acetonból kritályosítjuk. A kapott tiszta (+)-2- hidroxi-N-dimetilallil-morfinánhidroklorid 230-232 C°-on olvad; [aß 5 =+49,78° ( c = 1,94 metanolban). 33. példa (+)—2-Metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán előállítása 19,8 g (+)-2-metoxi-morfinán, 140 ml metilénklorid és 6,5 g trietilamin oldatához 45 perc alatt 12,1 g cikloporpánkarbonsavklorid és 40 ml metilénklorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egymás után 100 ml vízzal, 100 ml 2 n sósavval, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. Szárítás és az oldószer vákuumban való ledesztillálása után (+)-2-metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinánt kapunk Fp.: 215-200 C° (0,25 Hgmm; [aß 5 = +152° (c = 1,34 metanolban). 34. példa (+)—2-Metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 3,3 g litiumalumíniumhidridnek 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához 30 perc alatt 23,6 g (+)-2-metoxi-N-ciklopröpilkarbonil-morfinán és 130 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában 1,5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 5 100 ml etilacetátot és 25 ml vizet csepegtetünk hozzá. A kapott szuszpenziót szárítjuk, szűjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott (+)-2-metoxi-N-ciklopropilmetil- morfinán forráspontja 185—195 C°/0,3 Hgmm; [a]25=+59,5° (c = 0,85 metanolban). 35. példa (+)—2-Hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán előállítása 15 20,6 g (+)-2-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinánt három egyforma részre osztunk. Minden részletet 50-50 g piridin-hidrokloriddal 25 percen át nitrogén-atmoszférában keverés közben 220 C°-on melegí-20 tünk, majd jégfürdőben lehűtünk és 50 ml vizzel hígítunk. A három vizes szuszpenziót egyesítjük, tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglugosítjuk, 1500 ml kloroformmal extraháljuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk. A kapott (+)-2-hidroxi-N-cik-25 lopropilmetil-morfinán éteres kristályosítás után 84-89 C° -on olvad; [aß5 = +63,6° (c = 0,705, metanolban). 18 g (+)—2-hidroxi-N—ciklopropilmetil-morfinánt etilacetátban vízmentes sósavval kezelünk. A nyers 30 hidrokloridot izopropanolból kristályosítjuk. A kapott tiszta (+)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetü-morfinánhidroklorid 262-264 C°-on olvad; [a]25 = +47,9° (c= 0,94, metanolban). D „ 36. példa ob (+)—2-Acetoxi-N—ciklopropilmetil-morfinán előállítása 2,9 g (+)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinánés 40 20 ml ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fölös mennyiségű reagenst vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etilacetát és vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. Az etilacetátos fázist 50 ml 2 n nátrium-45 hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Nyers (+)—2-acetoxi-N— ciklopropilmetilmorfinánt kapunk. Fp.: 185-190 C°: [a^= +59,21° (c = 0,86, metanolban). 1>7 g (+)—2-acetoxi-N—ciklopropilmetil-morfinán 50 éteres oldatát 0,6 g oxálsav éteres oldatával elegyítjük. A nyers oxalátot aceton-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott (+)—2-acetoxi-N—cikiopropilmetil-morfinán-oxalát 100-104 C°-on olvad: [aß 5= +41,87° (c = 1,06, metanolban). 37. példa (±)—2- és (±)—4-Metoxi-morfinán előállítása 131 g nyers keveréket — mely (±)-2- és (±)-4-metoxi-N-formil- morfinánból áll — 3 liter etanolban és 1,2 liter 2,5 n vizes nátrium hidroxid-oldatban oldunk és 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó vizes szuszpenziót metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert vákuumbari eltávolítjuk. A 9
