167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására
25 167610 26 57. példa (-)-l-(m-Metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolin formilezése 303,2 g (-)-l-(rn-metoxi-benzil)- 1,2,3,4,5,6,7,8--oktahirdo- izokinolin és 414 ml kloroform oldatához 35 perc alatt 192 g klorál és 179 ml kloroform oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml kloroformmal hígítjuk és egymásután 2x200 ml 2 n sósavval 2x100 ml 2 n nátriumhidroxid- oldattal és 200 ml vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 331,1 g nyers (+)-l-(m-metoxi-benzil> N-formil-1,2,3,4,5,6,7,8- oktahidro-izokinolint kapunk. A termék mintáját analízis céljából ledesztilláljuk. Fp: 185-195 C°/0,05 Hgmm. 58. példa (+)-1 -(m-Metoxi-benzil)-N-formil-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin savval katalizált ciklizációja 145 g (+)-l-(m-metoxi-benzil)-N-formil-l,2,3,4,5,-6,7,8-oktahiro-izokinolint keverés közben 21,3 g tömény kénsavat tartalmazó 1065 g 99,4%-os foszforsavval elegyítünk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 70 C?on melegítjük. A kapott homogén oldatot további 20 órán át 70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és 1,5 liter jég-víz elegybe öntjük. A szuszpenziót összesen 1,6 liter etilacetáttal extraháljuk, az egyesíttt szerves extraktokat 3x500 ml vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 121,1 g nyers (+)-2-és (+)-4-metoxi- N-formümorfinánt kapunk. 59. példa (+)—2- és (+)—4-Metoxi-N-formil-morfinán hidrolízise 121,1 g nyers keveréket — mely (+)—2- és (+)-4-metoxi-N-formil-morinánból áll - 2,7 g liter etanolban és 1,09 liter 2,5 n vizes nátriumhidroxid-oldatban 16,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A kapott vizes szuszpenziót 500 ml vizzel elegyítjük és az elegyet összesen 2 liter metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot 3x200 ml vizzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 101,8 g nyers (+)— 2- és (+)—4-metoxi-morfinánt kapunk. 60. példa (+)—2-Metoxi-morfinán-foszfát elválasztása 78,2 g keveréket - mely (+)-2- és (+)-4-metoxi-morfinánból áll - 550 ml 2-propanolban oldunk. Az oldatot keverés közben gőzfürdőn enyhén melegítjük, majd 24,3 ml 85%-os tömény foszforsav és 141 ml 2-propanol oldatával 1 óra alatt cseppenként elegyítjük. Az adagolás befejezése után az elegyet további 19 órán át keverjük, a terméket leszűrjük, 2x100 ml 2-propanollal, majd 2x100 ml éterrel mossuk és 15 órán át vákuumban 60 C°-on szárítjuk. 88,4 g nyers (+)—2-metoxi-morfinán-foszfátot kapunk. A nyers foszfátsót (50 g) 3 liter forrásban levő metanolban oldjuk, majd 2 liter oldószert atmoszférikus nyomáson ledesztillálunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a nyers (+)-2- metoxi-morfinán-foszfátot leszűrjük, 100 ml metanollal és 2x100 5 ml éterrel mossuk és szárítjuk. 30,0 g nyers (+)-2-metoxi-morfinán-foszfátot kapunk. Op.: 241-243 Cc . A kristályosításnál kapott anyalúgokatkb. 75 mire bepároljuk és 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 10 4,6 g nyers (+)— 2-metoxi-morfinán- foszfátot kapunk,, melyet a következő átkristályosításnál felhasználhatunk. Az anyalugokból a (+)-2-metoxi-morfinán eltávolítása után (+)—4-metoxi-morfinánt izolálunk. 15 61. példa (+)-2-Metoxi-morfinán-foszfát átalakítása (+)-2-metoxi-morfinánná 20 91 g (+)— 2-metoxi-morfinán-foszfátot 400 ml vízben 80 ml tömény ammóniumhidroxiddal elegyítünk. A kapott szuszpenziót 2x1 liter etilacetáttal extraháljuk, az egyesítet extraktokat 2x150 ml vizzel 25 mossuk és magnézi um szül fát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 63 g nyers (+)- 2-metoxi-morfinánt kapunk. A termék mintáját ledesztilláljuk. Fp.: 158-161 C°/0,1 Hgmm. 30 62. példa (+)— 2-Metoxi-N-ciklopropilkarbonil-morfinán előállítása 63 g (+)-2-metoxi-morfinán, 357 ml metilénklorid és 51,5 g trietilamin oldatához 25 perc alatt 38,3 g ciklopropánkarbonsavklorid és 204 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyatá hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és egymásután 2x200 ml 40 2 n sósavval, 200 ml vízzel, 200 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal és 2x200 ml vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákujmban eltávolítjuk. 82 g nyers (+)—2-metoxi- N-ciklopropil-karbonil-morfinánt kapunk. A 45 termék mintáját analitikai célokból iedesztilláljuk. Fp.: 2l5-220C°/0,25 Hgmm. 63. példa 50 (+)— 2-Metoxi-N-ciklopropil-karbonil-morfinán redukciója 82 g (+) -2- metoxi- N- ciklopropilkarbonilmorfinán és 203 ml vízmentes benzol oldatát 1 óra 55 alatt keverés közben 103 ml 170%-os nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)- alumíniumhidrid és 203 ml vízmentes benzol oldatához adjuk szobahőmérsékleten. Az adagolás alatt a hőmérséklet kb. 70 C°-ra emelkedik, azonban hűtés nem szükséges. Az elegyet egy éjjelen gg át nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges-vizes fürdőben lehűtjük és 50 ml telített nátriumklorid-oldattal cseppenként elegyítjük. A kapott szuszpenziót magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szürletet bepároljuk. 75,1 g nyers 65 (+)— 2-metoxi-N—ciklopropilmetil- morfinánt kapunk. A termék mintáját analízis céljából ledesztilláljuk, fp.: 185-195 C°/0,3 Hgmm. 13
