167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására

167610 „ 3 4 számú alkinil-csopórtra cseréljük le, kívánt esetben az (I) általános képletű racémátot az optikai antipódokra szétválasztjuk és kívánt esetben a racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóvá alakítjuk. 5 A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületekkel analógok és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő (3.634.429 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk 10 elő, hogy a megfelelő, a nitrogénatomon helyettesítetlen vegyület nitrogénatomjára az R3 elektro-negatív csoportot bevisszük. A nitrogénatomon helyettesítetlen vegyületek ugyancsak ismert vegyületekkel analógok és önmagukban ismert módszerekkel állíthatók 15 elő. Az elektro-negatív-csoportok a nitrogénatom bazicitásának erőteljes csökkentésére szolgálnak. Az ilyen csoportok ismertek és találmányunk céljainak pl. az alábbi elektro-negatív-csoportok felelnek meg: for- 20 mil-, acetil-, benzoil-, szulfonil-csoport stb., különösen előnyösen formil-csoport. Az elektro-negatív-csoportok bevitelének módja mindenkor az egyes csoportok jellegétől függ és általában önmagukban ismert módszerekkel végezhető el. így pl. a formil-csoportot 25 a megfelelő vegyület és metilformiát vagy klorál reakciójával vihetjük be. Az acetil-csoport bevitele ecetsavanhidriddel piridinben végrehajtott acetilezéssel történhet. Az etoxikarbonil-csoportot etilformiáttal, míg a benzoil-csoportot benzoilkloriddal vihetjük 30 be. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a nitrogénatomon helyettesítetlen vegyületet katalitikus mennyiségű nátriummetilát jelenlétében metilformiáttal formilezzük és ily módon R3

helyén formilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyülete- 35 ket kapunk. A (II) általános képletű vegyületek ciklizációját önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. mintegy 0 C° és mintegy 190 C° közötti hőmérsékleten, sav jelenlétében. 40 A ciklizálás katalizálásához szerves vagy szervetlen savakat egyaránt felhasználhatunk. A savakat önmagukban vagy keverékeik alakjában alkalmazhatjuk. E célra pl. sósavat, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, hidrogénfluoridot, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat (PPS), foszforoxikloridot, Lewis-savakat, hangyasavat, ecetsavat, p-toluolszulfonsavatstb. alkalmaz hatunk. Különösen előnyösnek bizonyult a foszforsav és polifoszforsav, valamint e savaknak kénsavval 5f) képezett elegye. Ezeket a savakat kívánt esetben oldószer jelenlétében alkalmazhatjuk. A savak koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező és célszerűen kereskedelmi forgalomban levő savakat alkalmazhatunk. 5

g A ciklizálásnál a (III) és (IV) általános képletű vegyületek keverékét kapjuk (mely képletekben &! és R3 jelentése a fent megadott). A ciklizáció főtermékeként keletkező (III) általános képletű vegyületeket a keverékből szokásos 6Q szétválasztási módszerekkel izolálhatjuk, pl. oszlopkromatografálással, ellenáramú megoszlással, folyadék-folyadék extrakcióval vagy megfelelő sóik (pl. előnyösen szalicilát) frakcionált kristályosításával; előnyös módszernek bizonyult a frakcionált kristályo- ,,,sítás. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy amennyiben a (II) általános képletű kiindulási anyagot ciklizálás előtt — a későbbiekben részletesen ismertetésre kerülő módon - optikai antipódokra szétválasztjuk, úgy a ciklizálásnál a 2- és 4-helyettesített morfínánok megfelelő antipódjainak keverékét kapjuk. A 2- és 4-helyettesített antipódok szétválasztását célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy előbb az elektro-negatív csoportot lehasítjuk, mikoris a megfelelő -NH-vegyületeket kapjuk. A 2-helyettesített antipódot megfelelő sója (előnyösen foszfát-só) képzése, majd a sók frakcionált kristályosítással való szétválasztása útján izoláljuk. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek újak. Különösen előnyösek az R3 helyén formil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek. A nitrogénatomhoz kapcsolódó elektro-negatív csoport lehasítását önmagában ismert módon pl. savas vagy lúgos hidrolízissel végezhetjük el. A formil-csoportot előnyösen lúgos hidrolízissel, alkálifémhidroxidok (pl. nátrium- vagy káliumhidroxid) vagy alkáliföldfémhidroxidok (pl. kalciumhidroxid) stb. felhasználásával hasíthatjuk le. Az elektro-negatív csoport eltávolítása után R2

helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Az Rí helyén kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek Rí helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. éterhasító szerek segítségével. Az éterhasítást vizes savakkal (pl. hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal), Lewis-savakkal (pl. bórtribromiddal) vagy piridin-hidrokloriddal végezhetjük el; a piridin-hidroklorid előnyös. Az R, helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek acilezését szokásos módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a 2- vagy 4-hidroxi-N-helyettesített- morfinánt acilezőszerrel (pl. valamely savanhidriddel, mint pl. ecetsavanhidriddel; vagy valamely savhalogeniddel, pl. acetilkloriddal), vagy más hasonló ágenssel reagáltatjuk. A nitrogénatom helyettesítetlen (I) általános képletű vegyületek acilezése esetén a nitrogénatomra is belép egy acil-csoport, melyet önmagában ismert módon savas vagy lúgos hidrolízissel ismét lehasíthatunk. Az R2

helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek a megfelelő helyettesített származékokká történő átalakítását önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót pl. cikloalkil- (kis szénatom számú) -alkil-, feniletil-, kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport bevitelére alkalmas szerrel végezhetjük el. E célra pl. cikloalkil-alkilhalogenideket, (pl. ciklopropilmetilkloridot), alkenil-halogenideket (pl. allil-bromidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen iners oldószer (pl. dimetilformamid stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Az N-helyettesített vegyületeket más módszer szerint a megfelelő -NH— vegyület acilezésével, majd a kapott amidnak a kívánt R2

csoporttá történő redukciójával is előállíthatjuk. Az acilezést önmagában ismert módon végezhetjük el. Az acilezéshez acilezőszereket pl. savanhidrideket vagy savhalogenideket (pl. ciklopropánkarbonsavkloridot, ciklohexánkarbonsavkloridot, fenilacetilkloridot stb.) alkalmazhatunk. Az acilezési reakciót iners szerves oldószer (pl. benzol, metilénklorid stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezhetjük el. 2