167610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfinán-származékok előállítására
5 Az ily módon kapott N-acilezett morfinánokat ezután redukáljuk. A redukciót pl. litiumalumíniumhidriddel, diizobutilalumíniumhidriddel vagy nátriumbisz- (2-metoxi-etoxi) -alumíniumhidriddel végezhetjük el. A N-szubsztituensnek a fenti módszerrel történő bevitelét az A-reakciósémán tüntetjük fel. A 5 képleteknél az előnyös helyettesítőket is megadjuk. A képletekben R4 jelentése cikloalkil-, cikloalkü- (kis szénatomszámú) -alkil-, fenilmetil- kis szénatomszámú alkenil- vagy kis szénatomszámú alkinil-csoport. Azokat a (III) vagy (IV) általános képletű vegyüle- 10 tekét, melyekben az elektro-negatív-csoport helyén acil-csoport (azaz R4-CO- általános képletű csoport, ahol R4 a fenti jelentésű) szerepel, a fentiekben ismertetett módon ugyancsak redukálhatjuk. Amennyiben R, helyén hidroxil-csoportot tártai- 15 mázó (I) általános képletű N-helyettesített morfinánokat az A-reakciósémán vázolt acilezéses redukciós eljárással kívánunk előállítani, úgy az N-szubsztituenst a 2- vagy 4-alkoxi-morfinánba kell bevinnünk, majd az alkoxi-csoportot a korábbiakban ismertetett éter- 20 hasításos módszerrel hidroxil-csoporttá alakítjuk. Amennyiben R! helyén alkanoiloxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű N-szubsztituált-morfinánokat a fenti acilezéses-redukciós eljárással kívánunk előállítani, úgy az N-szubsztituenst a hidroxil-csoport 25 acilezése előtt kell a molekulába bevinnünk. Az A-reakciósémában feltüntetett (V) általános képletű vegyületek újak. Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetéből látható, hogy e vegyületek racém vagy optikailag 30 aktív alakban fordulhatnak elő. Amennyiben optikailag aktív végtermékre van szükségünk, a racém végterméket vagy racém közbenső terméket önmagában ismert módon (pl. diasztereomer sók képzése útján) optikai antipódokra választhatjuk szét. Az eljárás 35 során a racém végterméket vagy közbenső terméket optikailag aktív savval reagáltatjuk. E célra borkősavat, kámforszulfonsavat, di-(p-toluoil)-borkősavat, (-)-di-0-izopropilén-2-oxo-L-gulonsavat[(-)DAG] stb. alkalmazhatunk. A racemát és az optikailag aktív 40 sav reakcióját előnyösen kis szénatomszámú alkanol (pl. metanol, etanol, propanol stb. előnyösen etanol) jelenlétében hajthatjuk végre. A képződő diasztereomer sókat egymástól különböző fizikai tulajdonságaik (pl. oldhatóság, kristály-képződés stb.) segítségével 4& választhatjuk el. A szétválasztást ismert módszerekkel (pl. frakcionált kristályosítással, desztillációval, stb. előnyösen frakcionált kristályosítással) végezhetjük el. A szétválasztott diasztereomer sókból az optikailag aktív bázist bázissal történő kezeléssel szabadíthatjuk 50 fel. Bázisként pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot stb), alkáliföldfémhidroxidokat (pl. kalcimhidroxidot), ammóniumhidroxidot alkalmazhatunk. Előnyösnek bizonyult az ammóniumhidroxid. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint a kiindulási anyagot választjuk szét optikai antipódokra. Ez a módszer különösen a (II) általános képletű l-(m-alkoxi-benzil)-1,2,3,4,5,6, 7,8-oktahidro-izokinolinok felhasználása esetén előnyös., °° Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatüag alkalmas savaddiciós sókat képeznek. A sóképzéshez szerves és szervetlen savakat egyaránt felhasználhatunk (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, fősz- g5 forsavat stb.; illetve borkősavat, citromsavat, kámforszulfonsavat, etánszulfonsavat, toluolszulfonsavat, 6 szalicilsavat, aszkorbinsavat, maleinsavat, borostyánkősavat, hangyasavat, ecetsavat stb.). Előnyösek az Rj helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Amennyiben Rí kis szénatomszámú alkoxi-csoportot képvisel, jelentése előnyösen metoxi-csoport. Amennyiben Rí alkenoiloxi-csoportot képvisel, jelentése előnyösen acetoxi-csoport. Amennyiben R2 cikloalkil- (kis szénatomszámú) -alkil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen ciklopropilmetil-csoport. Amennyiben R2 kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen metil-csoport. Amennyiben R2 kis szénatomszámú alkenil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen allil- vagy dimetilallil-csoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R, jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: (±)-2-metoxi-N-ciklopropilmetü-morfinán; (+)-2-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (-)-2-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (+)-4-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (-)-4-metoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (+)-2-acetoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (—)-2-acetoxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (±)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (+)4-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (+)-2-hidroxi-N-ciklopropilrnetü-morfinán; (—)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán; (±)-2-hidroxi-N-allil-morfinán; (+>2-hidroxi-N-allil-morfinán; (— )-2-hidroxi-N-allil-morfinán; (±)-2-hidroxi-N-(3,3-dimetil-allil)-morfinán; (+)^2-hidroxi-N-dimetilallil-morfinán; (—)-2-hidroxi-N-dimetilallil-morfinán; (-)-4-hidroxi-N-eiklopropilmetil-morfinán; Az (I) általános képletű racém és optikailag aktív vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóik értékes analgetikumok és bizonyos erős analgetikumok (pl. morfin) antagonistái. Értékes gyógyászati hatásuk melegvérűeken standard-módszerekkel igazolható. Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatását az ismert fenilkinon-rángatódzó (Writhing) teszt segítségével mutathatjuk ki. A teszt során az analgetikus hatást egereken határozzuk meg, melyeket gyomron keresztül előidézett kémiai eredetű fájdalom hatásának teszünk ki. Dózisonként öt darab, 20—22 g súlyú hímegeret alkalmazunk. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az összes görcsök száma 50%-kal csökken. Az egyes (I) általános képletű vegyületek EDS0 értékeit az alábbi táblázat tartalmazza; Teszt-vegyület EDS 0 mg/kg (-)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán0,7-l,81s.c. 0-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 1,7 s.c. (+)-2-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 13,0 s.c. (±)-2-hidroxi-N-(3,3-dimetil-allil)-morfinán 35,0 s.c. (+) 2-hidroxi-N-dimetilallil-morfinán 12,2 s.c. (—)-2-hidroxi-N-dimetilallil-morfinán 26 s.c. (-)-2-hidroxi-N-allil-morfinán 20 s.c. (+)4-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 5,4 s.c. (-)4-hidroxi-N-ciklopropilmetil-morfinán 2,6 s.c. 3
