167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására

19 167602 20 jük. A kísérleteket Staphylococcus aureus 209-P JC—1 és Bacillus subtilis ATCC-6633 mikroorganizmus-trözsekkel végeztük. A vegyületek minimális gátló koncentráció-értékeit (MGK) mcg/ml egységekben adjuk meg. Antimikróbás hatás meghatározása in vitro körülmények között: A vizsgálatot kétszeres agarlemez-higításos módszerrel végeztük. A vizsgálandó mikroorganizmusokat éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztjük. A milliliterenként 108

életképes sejtet tartalmazó tenyészetből oltókaccsal mintát veszünk, és a mintát meghatározott mennyiségű antibiotikumot tartalmazó szívinfuziós agar-táptalaira (HI-agar) helyezzük. A rendszert 20 órán át 37 C -on inkubáljuk, majd meghatározzuk az antibiotikum minimális gátló koncentrációját. A kapott értékeket — mcg/ml egységekben - az alábbiakban közöljük. (1) 2-metil- 7-(N-(2-[l,3,4-tiadiazol -2-ü-tio]-acetil) -fenilglicil) -amino-3-cefem -4karbonsav; Staphylococcus: MGK = 1,56 mcg/ml Bacillus subtilis: MGK = 3,13 mcg/ml (2) 2-Metil -7-[2-hidroxi-2- (2-tienil) -acetamido] -3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 0,78 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,78 mcg/ml (3) 2-Metil -7-(2-[5-indaniloxi]- Karbonil-2-fenilacetamido) -3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 1,56 mcg/ml Bacillus subtilis: 6,25 mcg/ml (4) 2-Metil -7-(2-izonikotinoÜoxi-2-fenilacetamido) -3-cefem-4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 0,39 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,78 mcg/ml (5) 2-Metil -7-(2-[2-tienil]-acetamido) -3-cefem-4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 0,78 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,39 mcg/ml (6) 2-Metil-7-(2-[3-klór-fenil]-acetamido) -3-cefem-4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 0,1 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,2 mcg/ml (7) 2-Metil -7-(2-hidroxi- 2-fenil-acetamido) -3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 0,78 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,39 mcg/ml (8) 2-Metil -7-(2-fenilacetamido) -3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 0,78 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,2 mcg/ml (9) 2-Metil -7-(2-feniltio-acetamido) -3-cefem-4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 0,2 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,2 mcg/ml (10) 2-Metil -7-(2-azido-2-fenilacetamido) -3-cefem-4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 1,56 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,39 mcg/ml (11) 2-Metil -7-(2-[l,3,4-tiadiazol-2-il-tio]-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 1,56 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,78 mcg/ml (12) 2-Metil -7-(2-[l,2,5-tiadiazol-3-il] -acetamido) -3-cefem-4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 3,13 mcg/ml Bacillus subtilis: 1,56 mcg/ml (13) 2-Metil -7-(2-ciano-acetamido) -3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 3,13 mcg/ml 5 Bacillus subtilis: 3,13 mcg/ml (14) 2-Metil -7-(2-alliltio-acetamido) -3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 1,56 mcg/ml Bacillus subtilis: 1,56 mcg/ml 10 (15) 2-Metil -7{2-[3-piridil] -acetamido) -3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 3,13 mcg/ml Bacillus subtilis: 0,78 mcg/ml (16) 2-Metil -7-(2-amino-2-[metiltio-fenil] -acetami-15 do) -3-cefem4-karbonsav MGK-értékei: Staphylococcus aureus: 3,13 mcg/ml Bacillus subtilis: 6,25 mcg/ml Az (I) általános képletű vegyületeket az egyéb antibiotikumokhoz hasonlóan gyógyászati készít-20 menyekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületekből például enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas közömbös gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal szilárd, félig szilárd vagy folyékony készítménye-25 ket állíthatunk elő. A hatóanyagokat a szokásos hordozóanyagok felhasználásával például tablettákká, pasztillákká, kapszulákká, kúpokká, oldatokká, emulziókká, vizes szuszpenziókká és hasonló gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként pél-30 dául glükózt, laktózt, akáciagumit, zselatint, mannitot, keményítőpépet, magnézium-triszilikátot, talkumot, kukoricakeményítőt, keratint, kolloid sziliciumdioxidot, burgonyakeményítőt, karbamidot és hasonló szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyagokat 35 használhatunk fel. A gyógyászati készítményekhez kívánt esetben segédanyagokat, stabilizátorokat, sürüsítőszereket és színezékeket is adhatunk. A gyógyászati készítmények adott esetben konzerválószereket vagy bakteriosztatikus hatású anyagokat is tartalmaz-40 hatnak, amelyek fokozzák a hatóanyag aktivitásának stabilitását. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületet az adott fertőzéssel szemben hatásos mennyiségben tartalmazzák. A hatóanyag szükséges 45 napi dózisa több tényezőtől, így a kezelendő egyed korától és általános egészségi állapotától függően változik, általában azonban a kezeléshez napi körülbelül 0,5-5 g, előnyösen 1-2 g (I) általános képletű hatóanyagot használunk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 50 55 (A) reakcióvázlat 1. példa 60 4,6 g 2-metil- 2,3-metilén-6-(2-fenil-acetamido> penám-3-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter 30 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatába -10 C°-on, körülbelül 10 perc alatt 3,4 g alummiumbromid 20 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát csepegbb tétjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymás után 10