167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
37 167602 38 pároljuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk, ezt az oldatot egymás után 5%-os vizes sósavoldattal, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot kevés izopropiléterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 1,4 g 2-metil-7-(1-ciklopropil-etoxi)- karboxamido- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert kapunk; op.: 181-183 C°. 35. példa 0,214 g 2-metil-7-amino- 3-cefem-4-karbonsav, 0,40 g bisz-trimetilszilil-acetamid és 4 ml diklórmetán elegyét 30—40 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatba keverés közben, -15 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perc alatt 0,389 g 2-szulfo-2-fenilecetsav etoxiszénsawal képezett vegyes anhidridjének trietilaminsóját adjuk 4 ml vízmentes diklórmetánban oldva, és az elegyet 2 órán át -10 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után a diklórmetánt lepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, az elegyet állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot vízzel kivonjuk. A vizes extraktumot etilacetáttal mossuk, és fagyasztva szárítjuk. A kapott port kevés vízben oldjuk, és az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal pH = 6 és 7 közötti értékre semlegesítjük. A vizet lepároljuk, a maradékot etanollal mossuk, és porítjuk. 0,1 g 2-metil-7-(2-szulfo- 2-fenil-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- dinátriumsót kapunk; op.: 265 C° (bomlás). A kapott terméket ismert módon a szabad 2-metil-7-(2-szulfo-2-fenil-acetamido)- 3-cefem-4-karbonsavvá alakítjuk; op.-115 C° (felhabzás), 200-220 C° (bomlás). 36. példa 6,9 g 2-metil-7-amino- 3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid 70 ml vízmentes diklórmetánnal készített szuszpenziójához keverés és jéghűtés közben 1,48 g trietilamint és 0,44 g N,N-dimetilanilint adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz keverés közben, -20 C° és -25 C° közötti hőmérsékleten, körülbelül 30 perc alatt 8,5 g 2-szulfo- 2-fenilecetsavetoxiszénsav vegyes anhidrid trietilaminsójának 60 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 1,5 órán át -10 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után a diklórmetánt alacsony hőmérsékleten lepároljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot egymás után 5%-os hideg vizes sósavoldattal egyszer és vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, és az oldószert alacsony hőmérsékleten lepároljuk. 11,5 g 2-metil-7-(2-szulfo- 2-fenilacetamido)- 3-cefem- 4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert kapunk; amorf termék. 37. példa 0,805 g dimetilformamid és 1,55 g tionilklorid elegyét rázogatás közben 30 percig 50 C°-on tartjuk, majd a tionilklorid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A kristályos maradékot kismennyiségű abszolút éterrel kétszer mossuk, majd az étert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kristályos maradékot 40 ml vízmentes diklórmetánban oldjuk, és az oldathoz 0 C°-on 0,95 g tienilglikolsavat adunk. Az elegyet -50 C°-ra hűtjük, és 30 perc alatt 1,11 g trietilamin 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 30 percig a beadagolás hőmérsékletén keverjük. Ezután az oldatba 30 perc alatt, -50 C°-on becsepegtetjük az 1,075 g 2-metil-7-amino- 3-cefem-4-karbonsav, 2,04 g bisz-trietilszililacetamid és 25 ml vízmentes diklórmetán szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverésével készített oldatot. Az elegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékletén és 1 órán át -20 C° és -30 Cc közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyhez 0 C°-on 10 ml vizet adunk, majd a diklórmetánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 40 ml vizet adunk, és az oldatot 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot 3x50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, a vizes fázist 50 ml etilacetáttal mossuk, 5%-os vizes kénsavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk, és 3x30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. 1,32 g halványsárga, porszerű 2-metil-7-(2-hidroxi-2-/2-tienil/-acetamido)- 3-cefem 4-karbonsavat kapunk; op.: 91-96 C° (bomlás). A 19—37. példákban ismertetett eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket: (1) 2-metil-7-(2-fenil- acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, op.: 175-178 C°, (2) 2-metil-7-(2-fenil-acetamido)- 2-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, op.: 136-137 C°, (3) 2-metil-7-(2- /3-klór-fenil/- acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, op.: 144-144,5 C° (bomlás), (4) 2-metil-7- (2- /l,2,5-tiadiazol-3-il/ -acetamido)-3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2- triklóretilészter, op.: 180-185 C° (bomlás), (5) 2-metil-7-(2-fenoxi-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- metilészter, olajos termék, (6) 2-metil-7-(2-fenoxi-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, op.: 118-120 C°, (7) 2-metil-7-(2-fenil-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter -1-oxid, op.: 173-175 C°, (8) 2-metil-7-(N- /1-ciklopropil-etoxi/ -karbonilfenilglicil)- amino-3-cefem4-karbonsav, op.: 168-169 C°, (9) 2-metil- 7-(2- /lH-tetrazol-1-il/ -acetamido> 3-cefem4-karbonsav, op.: 202-203 C° (bomlás), (10) 2-metil-7- (2- /2-tienil/-acetamido> 3-cefem4-karbonsav, op.: 175 C° (bomlás), (11) 2-metil- 7-benziloxikarboxamido- 3-cefem4-karbonsav, op.: 167-169 C° (bomlás), (12) 2-r-ietil- 7-(2-feniltio-acetamido> 3-cefem4-karbonsav, op.: 168—171 C° (bomlás), (13) 2-metil-7- (2-/3-klór-fenil/- acetamido)- 3-cefem4-karbonsav, op.: 173-174 C° (bomlás), (14) 2-metil- 7-(3- /N-terc-butoxi-karbonilamino/ -3-/2-tienil/- propionamido)- 3.-cefem4-karbonsav, op.: 167-170 C°, (bomlás), 19
