167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
35 167602 36 zel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárofluk. 7,23 g színtelen, amorf 2-metil-7-(2-/5-metil-13,4-tiadiazol-2-il-oxi/ -acetamido)- 3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklórietlésztert kapunk. Kloroformban felvett infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3420,1790,1740,1700 és 1635 cm-1. 30. példa 855 mg (3-/2-klór-fenil/- 5-metil-izoxazol-4-il)- karbonsav és 5 ml tionilklorid elegyét 2 órán át visszaforyatás közben forraljuk, majd a tionilkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott (3-/2-klór-fenil/- 5-metil-izoxazol4-il> karbonilkloridot 3-4 ml vízmentes diklórmetánban oldjuk. 1,15 g 2-metil-7-amino-3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter- hidrokloridot 10 ml diklórmetánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 250 mg trietilamint és 0,64 g 2,6-lutidint adunk, majd a kapott oldatot jéggel hűtjük. Az így kapott oldatba becsepegtetjük a fenti savklorid-oldatot, és az elegyet 1 órán át jéghűtés közben keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etilacetát és 2%-os vizes kénsavoldat között megosztjuk. Az etilacetátos fázist egymás után vízzel, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 1,82 g amorf 2-metil-7-(3-/2-klór-fenil/- 5-metil-izoxazol-4-il)- karboxamido- 3-cefem-4-karbonsav 2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Nujolban felvett infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3340, 1790, 1740 és 1675 cm-1. 31. példa 0,42 g metiltio-ecetsav és 5 ml tionilklorid elegyét 40 percig szobahőmérsékleten, majd 5 percig 40 C°-on tartjuk, és ezután a tionilkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 5 ml benzolt adunk, és a benzolt csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,47 g metiltio-acetilkloridot kapunk 0,764 g2-metil- 7-amino- 3-cefem- 4-karbonsav- 2,2,2- triklóretilészter-hidrokloridot 8 ml diklórmetánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz -30 C°-on 0,18 g trietilamin 2 ml diklórmetannal készített oldatát és 0,266 g dimetilanilin 2 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. Az így kapott oldathoz -30 C°-on hozzáadjuk a fenti savklorid 0,38 g-os részletét, és az elegyet 30 percig a beadagolás hőmérsékletén keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 óra alatt, keverés közben, fokozatosan -10 C -ra melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet egymás után 5%-os vizes sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 0,81 g kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. 0,62 g színtelen, tűkristályos 2-metil-7-(/2-metiltio/-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert kapunk; op.: 151-153 C°. 32. példa 0,764 g 2-metil-7-amino- 3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóetilészter-hidroklorid 8 ml vízmentes diklórmetánnal készített szuszpenziójához -30 C°-on 0,18 g trietilamin 2 ml diklórmetánnal készített oldatát, és 0,27 g dimetilanilin 2 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. 0,528 g alliltio-ecetsav és 5 ml 5 tionilklorid elegyét 20 percig szobahőmérsékleten és 5 percig 50 C -on tartjuk, majd a tionilkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz kevés benzolt adunk, és a benzolt csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,527 g alliltio-acetilkloridot ka-10 punk. 0,452 g így kapott alliltio-acetilklorid 3 ml diklórmetánnal készített oldatát 5 perc alatt, -30 C°-on a fent ismertetett módon előállított 2-metil-7-amino- 3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert tartalmazó oldathoz csepegtetjük, és az elegyet 1 órán 15 át -20 C°-on keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet egymás után kétszer 5%-os vizes sósavoldattal, vízzel egyszer, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer és telített vizes nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, magnéziumszulfát fölött 20 szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A 0,82 g súlyú maradékot éter és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. 0,71 g 2-metil-7-(2-alliltio-acetamido)- 3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert kapunk; op.: 25 96C °-33. példa 0,864 g (2-formiloxi)-fenilecetsav 15 ml tetrahid-0 rofuránnal készített oldatába -20 C°-on, keverés közben 0,99 g diciklohexil-karbodiimid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 30 percig a beadagolás hőmérsékletén keverjük. 20 ml diklórmetánhoz -20 C°-on 1,53 g 2-metil-7-amino-3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2- triklóretilészterhidrokloridot és 0,4 g trietilamint adunk, és az így kapott oldatot -20 C°-on a fenti oldatba csepegtetjük. A kapott elegyet 1,5 órán át, keverés közben 0 C°-ra hagyjuk melegedni, majd további 1,5 órán át 0 C°-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz kevés etilacetátot adunk, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet egymás után 5%-os vizes sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldatot leszűrjük. A szűrletet körülbelül 2 g szilikagéllel töltött oszlopon bocsátjuk át, majd az effluenst bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölbU jük, leszűrjük és szárítjuk. 1,72 g 2-metil-7-(2-formiloxi- 2-fenil-acetamido)- 3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert kapunk;op.: 142-147C°. 34. példa 1,92 g 2-metil-7-amino- 3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- hidroklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához -10 C°-on 1,02 g trietilamint adunk, és az elegyet erélyesen keverjük. Az így kapott oldatba körülbelül 10 perc alatt 5,5 mmól 1-ciklopropil-etil-klórformiát 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 1,5 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet szűrjük, és a szűrletet szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten be-18
