167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására

33 167602 34 24. példa 330 mg klórhangyasav-izobutilészter 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatában -15 C° és -10 C*C közötti hőmérsékleten, körülbelül 20 perc alatt 795 mg 3<N-terc-butoxikarbonilamino)-3-(2-tienil)-propionsav és 240 mg trietilamin 10 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegetjük. A reakcióelegyet 1 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük. Az így kapott oldathoz 760 mg 2-metil-7-amino-3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid oldatához 160 mg trietilamin és 50 mg dimetilanilin hozzáadásával készített oldatot csepegtetünk -15 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán át a beadagolás hőmérsékletén, és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után a diklórmetánt lepároljuk. A maradékot 150 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymás után 20 ml 5%-os vizes sósavoldattal, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát- oldattal és telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 1,17 g 2-metil-7- (3-/N-terc- butoxikarbonilamino/ -3-/2-tienil/- propionamido)- 3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert kapunk; op.: 188— 192 C°. 25. példa 3,82 g 2-metil- 7-amino-3-cefem4-karbonsav-2,2,2-triklóretüészter-hidroklorid 80 ml vízmentes diklórmetánnal készített szuszpenziójába jéghűtés közben 0,9 g trietilamin és 0,15 g dimetilanilin 20 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás alatt az elegyet keverjük. Az elegyhez 0,85 g ciánecetsavat és 2,25 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és 1 órán át jéghűtés közben keverjük. Az elegyhez 50 ml 5%-os sósavoldatot adunk, 30 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, egymás után 5%-os vizes sósavoldattal, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 3,5 g színtelen, porszerű 2-metil-7- (2-ciano-acetamido)- 3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert kapunk; op.: 160-155 C° (bomlás). 26. példa 3,82 g 2-metil-7-amino- 3-cefem4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter- hidroklorid 30 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 0,9 g trietilamint és 0,1 g dimetilanilint adunk. Az így kapott oldathoz keverés és jéghűtés közben 1,2 g fenilizocianátot adunk, és az elegyet 5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 10%-os sósavoldatot adunk, és 10 percig keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletből elválasztjuk a diklórmetános fázist, ezt egymás után telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklörid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 4,2 g 2-metil-7-(3-fenilkarbamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilésztert kapunk; op.: 172-174 C°. 2 7. példa 3,82 g 2-metil-7-amino- 3-cefem- 4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid 80 ml vízmentes diklórmetánnal készített szuszpenziójához keverés és jéghűtés közben 0,9 g trietilamin és 0,15 g dimetilanilin 20 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. Az így kapott oldathoz keverés és jéghűtés közben 5 1,8 g (l,3,4-tiadiazol-2-il-tio)- ecetsavat és 2,25 g diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 1 órán át jéghűtés közben keverjük. A reakcióelegyhez 50 ml 5%-os vizes sósavoldatot adunk, 30 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves 0 fázist egymás után 5%-os vizes sósavoldattal, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 4,5 g halványbarna, porszerű 2-metil-7- (2-/l,3,4-tiadiazol-5 2-il-tio/- acetamido)- 3-cefem4-karbonsav -2,2,2-triklóretilésztert kapunk; op.: 130-140 C° (bomlás). 28. példa 0 930 mg (N-terc-butoxikarbonil-2-/2-tienil/)-glicint 15 ml vízmentes diklórmetánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 360 mg trietilamint adunk. Az így kapott oldatba -10 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten 400 mg pivaloilklorid 1 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük keverés közben, és az elegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük. 1,15 g 2-metil-7-amino- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid 10 ml diklórmetánnal készített lf) szuszpenziójába keverés és jéghűtés közßen 0,64 g 2,6-lutidint adunk, és az elegyet néhány percig keverjük. Az így kapott oldatot -10 C°-ra hűtjük, egy részletben hozzáadjuk a fenti oldathoz, és a kapott elegyet 1,5 órán át -15 C°-on, majd fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etilacetát és 2-3%-os vizes kénsavoldat között megosztjuk. Az etilacetátos fázist egymás után vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyével eldörzsöljük, a szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 1,77 g 2-metil-7-(N-terc-butoxikarbonil- 2-tienil-glicil)- amino-3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilész,5 tért kapunk. Nujolban felvett infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3320, 1790,1740, 1710,1690,1680 és 1632 cm— . 50 29. példa 3,13 g (5-metil- l,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)- ecetsav és 1,80 g trietilamin 50 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatába -15 C°-on, keverés közben 2,0 g 55 pivaloilklorid 5 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük. 5,75 g 2-metil-7-amino- 3-cefem-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter- hidrokloridot 40 ml diklórmetánban szuszpendálunk, a szuszpenzió-60 hoz jéghűtés közben 2,0 g 2,6-lutidint adunk, és az elegyet 10-20 percig keverjük. Az így kapott oldatot -15 C°-ra hűtjük, és egy részletben hozzáadjuk az előzőekben előállított oldathoz. Az elegyet 1,5 órán „ át a beadagolás hőmérsékletén, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció lezajlása után az elegyet egymás után 5%-os vizes ké'nsavoldattal, víz-17