167602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(kis szénatomszámú alkil-)-2-vagy -3-CEFÉM-4-karbonsav-származékok előállítására
29 167602 30 acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, amorf termék, (33) 2-metil-7- (3-/2-klór-fenil/ -5-metil-izoxazol-4-il)- karboxamido- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, amorf termék, / (34) 2-metil-7- (2-metiltio-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, op.: 151-153 C°, (35) 2-metil-7- (2-aUütio- acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, op.:96 C°, (36) 2-metil-7- (2-formfloxi-2-fenil- acetamido)-3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, porszerű termék, (37) 2-metil-7- (1-ciklopropü-etoxi)- karboxamido-3 -cefem-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter, op.: 181-183 C°, (38) 2-metil-7- (fenilglicü)- amino-3-cefem- 4-karbonsav.op.: 168,5-171 C°, (39) 2-metil-7- (3-amino- 3-/2-tienil/-propionamido)-3-cefem4-karbonsav, op.: 218-221 C° (bomlás), (40) 2-metil-7- (2- /2-tienil/-glicilV amino-3-cefem4-karbonsav, op.: 145—149 C (bomlás), (41) 2-metil- 7-(2-hidroxi-2-fenil-acetamido)- 3-cefem4-kärbonsav, op.: 172-173 C°, (42) 2-metil- 7-anino- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter4iidroklorid, op.: 185-187 C° (bomlás), és (43) 2-metil-7- amino-3-cefem4-karbonsav, op.:220 C° (bomlás). (D) reakcióvázlat 16. példa 0,5 g 2-metil-7- (1-ciklopropil-etoxi)- karboxamido- 3-cefem4iarbonsav 5 ml hangyasawal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez jéghűtés közben 20 ml étert adunk, és a felső folyadékfázist dekantálással elkülönítjük. Ezt a műveletet háromszor megismételjük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, majd jéghűtés közben 5 ml acetonitril és 1 ml víz elegyéhez adjuk. Az elegyet 1 órán át jéghfités közben keverjük, majd az oldhatatlan csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,24 g 2-metil^ 7-amino- 3-cefem4-karbonsavat kapunk, op.: 222 C° (bomlás). 17. példa 2,14 g 2-metil-7- (2-fenil-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter 20 ml vízmentes diklórmetánnal készített szuszpenziójához -5 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten egymás után 0,55 g piridint és 1,43 g foszforpentakloridot adunk, és az elegyet keverjük. A kiindulási anyag feloldódása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 4 órán át keverjük. A kapott oldatba -10 C és -15 C° közötti hőmérsékleten 1,47 g abszolút metanolt csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át a beadagolás hőmérsékletén, majd 1,5 órán át 2-3 C°-on keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, kevés diklórmetánnal és éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,26 g színtelen, kristályos 2-metil-7-amino- 3-cefem- 4-karbonsav-2,2,2-triklóretüészter- hidrokloridot kapunk; op.: 185-187 C° (bomlás). Hasonló eljárással állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. Az eljárás során olyan (Id) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2 -COOCH 2 CCl 3 cso-5 portot, R 3 -CH 3 csoportot és X ^S- csoportot jelent, míg Rla jelentése az 1. táblázatban megadott. 10 20 25 40 45 1. táblázat 15 Sor szám Fizikai állandók op. 165-167,5 C° op. 168-170 C° op. 161-162 C°(boml.) op. 140-142 C° op. 143-144 C op. 188-192 C° op. 160-165C° (boml.) op. 172-174 C° op. 130-140 C°(bomU amorf termék amorf termék amorf termék 13. CH3 -S-CH 2 CONH- op. 151-153C° 30 14. CH2 =CHCH 2 SCH 2 CONHop. 96 C° 15. (12) képletű csoport op. 142-147 C° 16. (13) képletű csoport op. 144-145,5 C° (boml.) 17. (14) képletű csoport op. 180-185 C° (boml.) 18. (15) képletű csoport op. 118-120 C° 35 1. (1) képletű csoport 2. (2)képletű csoport 3. (3) képletű csoport 4. (4) képletű csoport 5. (5) képletű csoport 6. (6) képletű csoport 7. NC-CH2 CONH-8. (7) képletű csoport 9. (8) képletű csoport 10. (9)képletű csoport 11. (10) képletű csoport 12. (11) képletű csoport 18. példa 18,15 g 2-metil-7- (2-fenil-acetamido)- 3-cefem4-karbonsav 400 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 55 ml trimetil-klórszilánt adunk, és az elegyet 10 percig keverjük. Az elegyhez 41,5 ml dimetilanilint adunk, és az elegyet 1 órán át forraljuk. Az elegyet ezután -30 C° és 40 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, 16,6 g foszforpentakloridot adunk hozzá, és 2 órán át a 50 beadagolás hőmérsékletén keverjük. Ekkor az elegyhez 185 ml metanolt adunk, és 1 órán át a beadagolás hőmérsékletén keverjük. Végül az elegyhez 250 ml vizet adunk, az így kapott oldatot 30 percig -10 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd a vizes 55 fázist elválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 0—10 C°-on In nátriumhidroxid-oldattal 3 és 4 közötti értékre állítjuk, a kivált kristályokat leszűrjük, egymás után vízzel, acetonnal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 6,9 g fehér, kristályos, 222 C°-on bomlás közben cn olvadó 2-metil-7-amino- 3-cefem4-karbonsavat kabU , punk. Hasonlóan állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. A 2. táblázatban felsorolt vegyületek olyan (Id) általános 65 képletű vegyületek, amelyekben R s metil-csoportot, R karboxü-csoportot és X kénatomot jelent, míg Rla jelentése a 2. táblázatban megadott. 15
