167597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dimetoxi-N- (fenil-alkil)-béta- fenetil-aminszármazékok előállítására
7 167597 8 Elemi analízis: C2 jH 2 9 C1N0 4 képlet alapján: elméleti:IC 63,87; H 7,40; Cl 8,98;N 3,55; 0 16,20%; talált: C 63,76; H 7,67; Cl 9,25; N 3,53; 0 16,44%. Az így kapott amino-ketonból 39,3 g-ot feloldunk 3,5 ml tömény kénsavat és 10 g palládium-szén 5 katalizátort (5%-os) tartalmazó 700 ml etanolban. Az oldatot rozsdamentes acél tartályban kezdeti 3,4 atm hidrogén-nyomás alatt hidrogénezzük, 60 C°-on, 2 órán át, miközben 2 egyenérték hidrogén-gáz abszorbeálódik. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet 10 vákuumban bepároljuk, és a maradékot feloldjuk etanolban. Az etanolos oldatot szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A töményített anyaghoz vizet adunk, és a vizes oldatot kálium-karbonáttal meglúgosírjuk, és éterrel extraháljuk. A kivonatot 15 megszárítjuk, és száraz sósav-gázzal telítjük. 32 g kristályos termék, dl-3,4-dimetoxi-N- [3-(4-metoxi-fenil) -l-metil-n-propil] •ß-fenetil-amin-hidroklorid válik ki, melynek olvadáspontja 147 C°. 20 5. példa 3,4-Dimetoxi-N- [3-(4-metoxi-fenil) -n-propil]-a -metil -/3-fenetil-amin előállítása 272,2 g /Hp-metoxi-fenil) -propionsav és 355,3 g 25 a-metil-homoveratril-amin keverékét keverés közben 200 C°-ra melegítjük, és 4 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, és etilacetátban feloldjuk. Az oldatot egymás után vízzel, híg sósavval, vízzel In nátrium4iidroxid-oldat- 30 tal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Ezután az oldatot megszárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. A töményített anyagot lehűtjük, és petroléterrel hígítjuk. 496 g 3<4-metoxi-fenil)-N- (3,4-dimetoxi-a -metil-(3-fenetil) -propion-amidot kapunk, melynek 35 olvadáspontja 99-101 Cc . Elemi analízis: C2 ,H 2 7 N0 4 képlet alapján: elméleti: C 70,56; H7,61; N3,92%; talált: C 69,69; H 7,76; N3,93%. 40 Az amid 500 g-ját feloldjuk 2,5 liter vízmentes tetrahidrofuránban, és nitrogén alatt cseppenként hozzáadjuk tetrahidrofuránban oldott 3 liter 1 mólos borán-oldathoz. A hozzáadást 0 C°-on 2,5 óra alatt végezzük el. Keverés közben a keveréket fokozatosan 45 visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük fel. A keveréket visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A keveréket jégfürdőben lehűtjük, és lassan 900 ml 3n sósavat adunk hozzá. A megsavanyított oldatot bepárolva 50 290,7 g nyers 3,4-dimetoxi -N-[3-(4-metoxi-fenii) -n-propf] -a-metil-0-fenetil -amin-hidroklorid válik ki. A terméket etanolból átkristályosítva tisztítjuk. Elemi analízis: Q ^soClnOa képlet alapján: elméleti: C 663; H 7,96; H 3,69; Cl 9,33%; 55 talált: C 66,56;H 8,21;N 3,79%. -oldatba öntjük. A lúgos elegyet kétszer extraháljuk éterrel, a kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A száraz kivonatot bepárolva részben kristályos maradékot kapunk. A nem-reagált primer amint a maradékból vákuumban kidesztilláljuk (0,3 mM) és a visszamaradó anyagot éterben feloldjuk. Az éteres oldatot sósav-gázzal telítjük a 3,4-dimetoxi-N-[3-(3-metoxi-fenil)- n-propil]-0- fenetil-amin hidroklorid kicsapása céljából. A sót egyszer aceton-éter-, háromszor etanol-éterelegyből átkristályosítjuk. A sósavas só mag-mágnes rezonanciaspektruma megegyezik a reakciótermék szerkezetével. 7. példa 3,4-Dimetoxi- N-[3-(4-metoxi-fenil)- 1-metil-n-propil]-(3-fenetil-amin rezolválása 448 g (1,19 mól) dibenzoil-d- borkősav-monohidrát 500 ml 90% etanollal készült meleg oldatához hozzáadunk 409,8 g (1,19 mól) 3,4-dimetoxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)-l- metil-n-propüj-ß- fenetil-amint. Hűtéskor d-amin d-savas sója válik ki. A sót leszűrjük, 2x1500 ml etílacetáttal mossuk, és megszárítjuk. 245,8 g terméket kapunk 169-171 C° olvadásponttal. A fenti csapadék anyalúgját szárazra pároljuk, és a maradékot víz-etanol elegyben szuszpendáíjuk. A szuszpenziót erősen meglúgosítjuk nátrium-hidroxiddal, és a képződött szabad amint éterrel extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és szárazra pároljuk. 236,4 g szabad szekunder amint kapunk. A szabad amin teljes mennyiségét hozzáadjuk 258 g dibenzoil-1- borkősav-monohidrát 3 liter 90% etanollal készült oldatához. A kikristályosodott 1-amin 1-savas sóját leszűrjük. Az anyagot körülbelül 11 liter alkoholból hatszor átkristályosítjuk. 189,5 g terméket kapunk 177 C° olvadásponttal. A fentiek szerint előállított 1—3,4-dimetoxi-N[3-(4-metoxi-fenil)- 1-metil- n-propil] -j3-fenetil-amin dibenzoü-1-borkősavas sót víz-etanol elegyben feloldjuk, és az oldatot nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk. A szabad 1-amint éterrel kivonjuk, a kivonatot megszárítjuk, és bepároljuk. 121,3 g szabad amint kapunk. A fentiek szerint előállított d-amin d-savas sót d-metoxi-aminná alakítjuk át, az 1-izomerre előzőleg leírtak értelmében. A szabad amint éterben oldjuk, és sósavval hidrokloriddá alakítjuk át. A hidrokloridot leszűrjük, és etanol-éterből négyszer átkristályosítva tisztított d-3,4-dimetoxi-N- [3-(4-metoxi-fenil)-l-metil-n-propil] -^fenetil-amint kapunk, 147-148 C° olvadásponttal. Elemi analízis C21 H 29 N0 3 HCl képletre számítva: elméleti: C 66,39; H7,96; N3,69; talált: C 66,52; H7.70; N3,84%. 6. példa , a 60 3,4-Dimetoxi -N-[3-(3-hidroxi-fenil) -n-propil] -0 -fenetil-amin előállítása 50 g 3,4-dimetoxi-fenetilamin és 15 g 3-(3-metoxi-fenü)- n-propil-bromid keverékét éjszakát át gőzfürdőhőmérsékleten melegítjük. Még melegen a reakció- °5 terméket keverés közben 10% nátriumhidroxid-9. példa 3,4-Dimetoxi -N-[2-(3-metoxi-fenil) -1-metil-etil] -a-metil-ß-fenetil-amin előállítása 29,2 g (0,15 mól) 3,4-dimetoxi-fenil -izopropil-amin és 24,6 g (0,15 mól) 3-metoxi-fenil-aceton 1 g p-toluol-szulfonsavat tartalmazó 1 liter benzollal készült oldatát Dean-Stark vízcsapdával ellátott 4
