167596. lajstromszámú szabadalom • Amino-CEF-3-AM-4-karbonsav-származékok előállítására és izolálására

167596 fenti értéken. Az alkalikus reagens előnyösen egy tercier amin, mint például a trietilamin, vagy egy alkálifémhidroxid, mint például a nátriumhidroxid lehet. Előnyösen alkalikus reagensként nátriumhidroxidot alkalmazunk. A cefalosporin C származékának képződésével a reakcióelegy pH értéke az acilezés ideje alatt beállított 9,0 és 9,5 körüli értékről előnyösen körülbelül 5,5 és 6,5 körüli értékre csökken. Ilyen körülmények között a cefalosporin C származék oldatban marad, rrug a szennyeződések, amelyéket hol „poliszacharidok"-ként, hol polimer szennyeződésként neveztünk, oldhatatlanokká válnak, és könnyen eltávolíthatók. A szennyeződések a cefalosporin C (II) általános képletű származékától a különböző technikák és sorozatok bármely variációjával, amelyek mindegyike a találmány szerinti teljes tisztítási eljárás egy része, elkülöníthetők. A találmány lényege az a felismerés, hogy a cefalosporin C (II) általános képletű származéka és a poliszacharid, valamint a fehérjeszerű szennyeződések oldhatósági sajátságai különbözőek. így a vízzel elegyedő inert szerves oldószert és a (II) általános képletű származékot tartalmazó vizes közeg kezdeti kezelése magában foglalhatja a szennyeződések elkülönítését a cefalosporin C származéktól, amely például történhet szűréssel, dekantálással, centrifugálással vagy nyomószűrő segítségével. A (II) általános képletű származékot részlegesen tisztított oldatából például az elegy pH értékének a savasabb tartomány felé, például körülbelül 1,5 és körülbelül 3,5 közötti értékre, való csökkentésével nyerjük ki. A származék eltávolítását meggyorsíthatjuk, ha a lecsökkentett pH-jú reakcióelegyhez vizet adunk, hogy ezáltal csökkentsük a származék oldhatóságát a közegben. A (II) általános képletű származékot szabad sav formájában, vagy egy savaddiciós só, például a (II) általános képletű származék kinolinsója formájában különíthetjük el. A lanolinnal képezett savaddiciós sót úgy állítjuk elő könnyen, hogy a cefalosporin C típusú N-acil-származékot szabad sav formában tartalmazó elegyhez egyszerűen hozzáadjuk a lanolint. Ehhez, a oefalosporin C típusú vegyületre számított, ekvimoláris mennyiségű kinolin szükséges. Azonban előnyösen 1 mól N-acil-cefalosporin C típusú vegyületre rendszerint körülbelül 1,5—12 mól lanolint alkalmazunk. Abból a célból, hogy a még jelenlévő szennyeződések további eltávolítását teljessé tegyük, a cefalosporin C fenti módon kinyert származékát két általános módszer bármelyikével kezelhetjük. Az egyik módszer abból áll, hogy a fenti módon kinyert származékát olyan irányított feltételek mellett kristályosítjuk át, melyek lehetővé teszik a polimer szennyeződések visszamaradt mennyiségének az eltávolítását. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy a származékot egy vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk. Abban az esetben, ha a cefalosporin C típusú származék szabad sav formában van, ez feloldható a vízzel elegyedő szerves oldószerben. Ha a származék kinolinsó formájában van jelen, ez feloldható, vagy úgy kezelhető, hogy az oldószerben a megfelelő szabad savként legyen jelen. Jellemző, vízzel elegyedő szerves oldószerek például a ketonok, mint amilyen az aceton; éterek, mint amilyen a dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxietán vagy dietoxietán; alkoholok, mint amilyen a metanol, etanol, n-propanol vagy az izopropilalkohol; és nitrilek, mint amilyen az acetonitril. A vízzel elegyedő 10 15 20 ,,*, 25 30 35 40 45 50 55 50 55 szerves oldószer tartalmazhat vizet, és amennyiben tartalmaz, úgy előnyösen keveset, körülbelül 15%-% terjedő mennyiséget. Ilyen átkristályosítási körülmények között a szennyeződések visszamaradt mennyisége oldhatatlan marad és könnyen eltávolítható a fentemlített technikák bármelyikével. A cefalosporin C típusú származék a fenti módon tisztított oldatból víz hozzáadásával kicsapható és szabad sav vagy kinolinsó alakjában elkülöníthető. Amikor ezt a külön művelet-sorozatot alkalmazzuk, előnyösebb, ha a cefalosporin C típusú származék szabad sav formájában van jelen. Egy másik módszer a kezdetben kinyert cefalosporin C típusú származék kezelésére abból áll, hogy a származékot, akár szabad sav, akár kinolinsó formájában van jelen, egyszerűen feloldjuk egy olyan oldószerben, amely a cefalosporin C típusú származék N-acilezett -5-aminoadipoil-helyettesítőjének lehasítására szolgáló reakció lefolytatására is alkalmas közeg. A megfelelő mennyiségű visszamaradt szennyeződések olyan oldószerben maradnak oldhatatlanok, amelyek tipikusan alkalmasak a hasítási reakció kivitelezésére, és így az oldhatatlan szennyeződések eltávolítása után az oldat közvetlenül felhasználható a hasítási reakció véghezvitelére. Ezek a visszamaradt szennyeződések bármely fent említett technika szerint könnyen eltávolíthatók. Az oldhatatlan szennyeződések eltávolítása után visszamaradt cefalosporin C típusú származék oldatát azután természetszerűen felhasználjuk a hasítási eljárásban anélkül, hogy a származékot az oldószerből izolálnunk kellene. A hasítási eljárásban alkalmazott jellemző oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a kloroform vagy a metilénklorid; és éterek, mint amilyen a tetrahidrofurán vagy a dioxán. Azt találtuk, hogy rendkívül előnyös amidok, mint amilyen az N,N-dimetil-formarnid vagy az N,N-dimetilacetamid alkalmazása a hasítási oldószerelegyben. Metilénklorid és N,N-dimetilacetamid oldószerelegy alkalmazása különösen előnyös. Abban az esetben, ha az utóbbi módszert alkalmazzuk és a cefalosporin C típusú származékot nem izoláljuk a hasítási reakció közegeként alkalmazott oldószerből, igen előnyös, ha a származékot a hasítási reakció közegeként alkalmazott oldószerbe helyezés előtt megszárítjuk. A szárítási kezelés azért fontos a hasítási lépéshez, mivel akkor kapjuk a legjobb hasítási eredményeket, ha teljesen vízmentes körülményeket biztosítunk. Azonban a javasolt szárítási kezelés nem fontos a találmány szerinti eljárás sikeres kivitelezhetősége szempontjából és így az nem is szükséges. - A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazott cefalosporin C típusú származékok jelen lehetnek szabad sav formájában, és ebben az esetben az (I) általános képletben M jelentése hidrogénatom. Vagy pedig, és előnyösen a cefalosporin C származék valamely alkálifémsó alakban, mint amilyen a litium-, nátrium- vagy káliumsó van jelen. Legelőnyösebben a találmány szerinti eljárás körülményeit úgy választjuk meg, hogy a cefalosporin C típusú kiindulóanyag nátriumsó alakban legyen jelen. A (II) általános képletű cefalosporin C származékokat, mely képletben R jelentése acetoxicsoport, nagyon jó kitermeléssel állíthatjuk elő a cefalosporin 4