167586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo (D,F) (1,3) dioxepinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. III. 12. (EE-2110) Közzététel napja: 1975. VI. 28. Megjelent: 1978. IV.28. 167586 Nemzetközi osztályozás: C07d 17/00 Feltaláló: dr. Fischer János, vegyész, 20%, dr. Rákóczi József, vegyész, 15%, Tóth István Tibor, vegyész, 15%, dr. Borsi József, farmakológus, 18%, dr. Maderspajh Andrea, vegyész, 8%, dr. Elek Sándor, farmakológus, 8%, dr. Polgári István, farmakológus, 8%, dr. Elekes István, farmakológus, 8%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás dibenzo [d,f] [1,3] dioxepinek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, gyógyászatilag aktív dibenzo [d,f] [1,3] dioxeipinek előállítására, amely képletben Rt jelentése hidrogénatom és R_2 jelentése karboxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karbalkoxicsoport vagy a nitrogénatomon 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált karboxamidcsoport, vagy R_i és R? azonosan 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó karbalkoxicsoportot jelöl, >L jelentése hidrogén-, klórvagy brómatom, de ha R. hidrogénatom és Rj karbalkoxicsoport, X. jelentése csak klór- vagy brómatom lehet. Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban értékesíthető hatással rendelkeznek. Jelentős mértékben befolyásolják a koleszterin- és triglicerid-anyagcserét, valamint a vérszérum szabad zsírsavszintjét, és májvédő hatást is kifejtenek. A vérszérum koleszterinszintjének változását Zlatkis és munkatársai módszerével [JXab. Clin. Med., 41 486 (1953)], a vérszérum trigliceridszintjének változását pedig Van Handel és Zflversmit módszerével vizsgáltuk [J. Lab. Clin. Med., .50 151 (1957)] 10-10 patkányból álló csoportokon. Az LDS o-értékek

meghatározását egéren végeztük, per os adagolás mellett, és a beadástól számított 24 'óra elteltével értékeltük ki az eredményeket. A vérszérum szabad zsírsavszintjének változását Dole módszerével mértük [J. Clin. Invest., 35 150 (1956)]. összehasonlító anyagként 2-(4-klór-fenoxi) -izovajsavetilészter (Clofibrate) szolgált, amelyet kiterjedten alkalmaznak a terápiás gyakorlatban. 167586 10 15 20 25 30 A farmakológiai vizsgálatok eredményeit az I. táblázatban foglaltuk össze. Ha a vizsgált négy jellemző közül egynél hatásnövekedés tapasztalható, az már jelentős tényező a terápiás hatás szempontjából. Az (I) általános képletű vegyületek erős koleszterinszint-és trigliceridszint-csökkentő hatásukkal tűnnek ki. Az I. táblázatban szereplő vegyületek közül elsősorban a 6-etoxi-karbonil-2,10-díklór-dibenzo [d,f] [1,3] dioxepint emeljük ki, amely igen jó trigliceridszint-csökkentő hatással rendelkezik, és kevéssé toxikus, ugyanakkor azonban a koleszterinszint-csökkentő hatása is jelentős. Vegyület (példa száma) 1-Dso mg/kg Dózis mg/kg Majsúlv változása % Szérumkoleszterin változása Szerűmváltozása Szérumszabad zsírsav -2. > 1000 30 100 *4,9 '•'7 - 5,3 - 3,2 -28,1 -12.0 -15,6 -24,2 ' 5. 300-1000 30 100 »9,2 •19,5 - 9,2 -16,1 •20,5 •18.5 -57,7 -39,3 1-1000 30 •26,6 - 16,0 -60,2 . - 2.2 Clofibrate 2460 100 300 '21,6 • 49,6 , - 9,7 -17,4 -37,4 -37,4 - 6.3 -31,9 Az (I) általános képletű dibenzo [d,f] [1,3] dioxepinekkel analóg, ismert 6-etoxi-karbonil-dibenzo [d,f] [1,3] dioxepin az irodalomban egyetlen helyen [J. Am. Chem. Soc. 85 431 (1963)] leírt vegyület, amely vizsgálatunk szerint koleszterinszint és lipoidszint-csökkentő hatással nem rendelkezik. Ezt az ismert vegyületet O,0'-dihidroxi-difenil nátrium-hidriddel képzett sója és dibróm-ecetsav -etilészter toluolban 50-60 C -on 16 óra alatt kivitelezett reakciójával állítják elő 9%-os termeléssel.